肿瘤患者静脉血栓形成的临床研究

肿瘤患者静脉血栓形成的临床研究

1865年，首次报道肿瘤患者的血栓形成是血液系统的一个特殊变化，显示在血管系统中的凝血酶原因。一些人认为“无论炎症多么，肿瘤患者的血液都容易凝血。”1878年，发现胚乳瘤细胞。据一项大型病例研究报道,不同类型恶性肿瘤患者中静脉血栓形成(VTE)的发生率为2.74%～12.10%,和非肿瘤患者相比,恶性肿瘤患者发生静脉栓塞的风险增加7倍(OR=6.7)。Hirsh报道大约10%的VTE患者在血栓确诊后的1年内被诊断患有肿瘤,研究者发现在栓塞事件发生后的前6个月内,肿瘤发生的危险性急剧上升,其后迅速下降,至栓塞事件发生后的1年,肿瘤发生的危险性下降到一个持续不变的水平,静脉血栓可能是隐匿性恶性肿瘤的一个首发症状。40.0%～50.0%的深静脉血栓(DVT)患者的血栓栓子可脱落并发生肺血栓栓塞症(PTE),恶性肿瘤猝死患者的尸检表明,肺栓塞的检出率为45%～55%。PTE是严重威胁患者生命的一种危重症,致残、致死率高,并发VTE可能导致肿瘤患者的死亡率增加2～8倍。往往75.0%～90.0%的PTE患者血栓栓子来源于下腔静脉系统,10.0%～20.0%的血的栓栓子来源于上腔静脉系统。由于肿瘤患者静脉血栓栓塞与非肿瘤患者静脉血栓栓塞比较发生率和死亡率增加,因此预防血栓形成和及时正确治疗血栓栓塞,对肿瘤患者延长生存有重要意义,本文将对肿瘤患者静脉血栓栓塞治疗进行综述,以便于肿瘤临床医师掌握肿瘤患者静脉血栓栓塞的抗凝治疗。1肿瘤患者静脉血栓形成的预防2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)颁布了肿瘤血栓预防指南。1.1致命性pte的预防住院的肿瘤患者VTE发生率为0.6%～18%,且大多数患者无症状。考虑到该类患者血栓发生风险大,及时诊断无症状DVT目前尚比较困难,若发生致命性PTE后果严重,故推荐使用药物预防。有3项大型随机双盲试验(MEDENOX、PRENENT、ARTEMIS)证实在住院患者中使用低分子肝素可明显降低DVT的发生,虽然这3项试验中肿瘤患者占研究对象的比例低(分别为12.4%、5.1%和15.4%),但MEDENOX试验的亚组分析显示肿瘤患者使用药物预防后血栓发生的下降程度同整个研究人群相似。1.2抗凝治疗的时机有报道手术的肿瘤患者远端血栓的发生率为40%～80%,肺栓塞发生率为4%～10%,致命性肺栓塞发生率为1%～5%。年龄>60岁、手术持续时间超过2小时、疾病进展状态下进行手术、卧床时间大于4天发生DVT风险较大。Bergqvist等进行的1项研究中将332位接受腹盆部手术的肿瘤患者随机分为2组,1组接受4周依诺肝素,1组使用1周依诺肝素后改安慰剂,经静脉造影评价前后2组血栓的发生率分别为4.8%和12%。许多试验证实手术的肿瘤患者进行血栓预防是有意义的,且于试验中并未观察到严重出血的发生率增加。指南推荐接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗,除非患者有活动性出血或出血高风险;抗凝治疗应在术前给予,或者术后尽早实施;术后抗凝药物的应用至少持续7～10天,术后有残留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术,抗凝治疗应延长至4周。在血栓高危患者中,对非药物方法预防血栓的评价尚不够,且没有让人信服的资料证实其预防致命性肺栓塞的发生,故指南推荐非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段,但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段预防VTE,联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防VTE,尤其是针对高危患者。1.3防血栓效果目前关于对非卧床肿瘤患者以药物预防血栓方面的资料很少,TOPIC-Ⅰ和TOPIC-Ⅱ试验分别以乳腺癌和肺癌患者为研究对象观察低分子肝素预防血栓的效果,前者未发现用或不用低分子肝素血栓发生率有差异(血栓发生率均为4%),后者血栓发生率分别为8.3%和4.5%(P=0.07,无统计学意义)。目前不推荐化疗患者常规药物预防血栓。单独使用沙力度胺发生血栓的几率不大,约1%,但其联合化疗时其风险增至34%,联合地塞米松时风险增至8%,目前虽无大规模随机双盲试验支持,仍推荐同时应用沙力度胺和化疗药物的肿瘤患者应用LMWH或华法令(INR至1.5)预防血栓。1.4不建议使用抗凝治疗未发现肿瘤的患者应鼓励肿瘤患者参加评价抗凝药物的临床试验。另外对中心静脉置管患者(如PICC管)不主张抗凝治疗预防血栓形成。1.5子纤维素、戊聚糖钠可选择的药物有低剂量的普通肝素、低分子肝素、戊聚糖钠,1项荟萃分析发现在预防的有效性方面普通肝素和低分子肝素无明显差别,但后者出血的风险相对低。2抗凝治疗原则肿瘤患者一旦发生血栓,其治疗与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性:①恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗,可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险,需十分慎重;②恶性肿瘤病灶处易发生出血,如进行抗凝治疗,发生出血的可能性将增大,因此抗凝治疗需加强实验室监测;③肿瘤患者呈持续性高凝状态,血栓易复发,其抗凝治疗需长期维持。美国国家综合肿瘤网络(NCCN)指南中根据VTE发生的部位,制订了如下不同处理原则:①上肢DVT:没有抗凝治疗禁忌证者,首先考虑抗凝治疗,巨大DVT可考虑导管内溶栓,如有抗凝治疗禁忌证者,则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗,并应重新评估抗凝治疗的风险和利益;②小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者,抗凝治疗,有抗凝治疗禁忌证者,根据DVT发生1周内的进展情况,无进展者,可继续观察,有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证,应进行抗凝治疗,有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的,则要考虑放置下腔静脉滤器(IVC);③上腔静脉和(或)盆腔、髂、下腔静脉和(或)腘、股静脉:无抗凝治疗禁忌证者,进行抗凝治疗,巨大DVT可应用导管内溶栓治疗,有抗凝治疗禁忌证者,应积极放置IVC,而后,如抗凝治疗禁忌证消除,应进行抗凝治疗,如抗凝治疗禁忌证持续存在,再根据临床状况判断进一步治疗。2.1抗凝治疗的注意事项抗凝治疗不是必须在有客观检查证实的情况下才进行,而是考虑到患者可能有血栓存在即应开始以阻止血栓发展。NCCN推荐下表药物中的一种用于起始治疗,具体的药物选择据个体特点而定(费用,住院还是非住院,肾功能,是否合并外科情况)。低分子肝素(LM-WH)因其推荐为长期治疗、适用于门诊患者而被更常选用,戊聚糖钠用于肾功能不全者(肌酐清除率<30ml/min)。如果选择华法令为维持治疗药物,则上述药物使用时间为至少5天并且重叠至INR>2,若过快过渡到华发令将导致血栓复发的危险性加大。对于高龄、INR基础值>1.3、同时使用减少华发令代谢药物、肝功能不全的患者华发令起始剂量可适当减少。在有活动性出血或出血风险很大的患者抗凝是禁忌的。对于原发或继发的中枢神经系统肿瘤,若影像学检查未提示出血,则抗凝是可进行的。需要注意的是,甲状腺癌、肾细胞癌、转移性黑色素瘤患者出血风险大,抗凝应慎重。在有抗凝禁忌的VTE患者,可考虑腔静脉滤器。不宜进行抗凝治疗的情况(相对禁忌证)包括:①近期的中枢神经系统出血,颅内或脊髓损伤伴出血者;②具有活动性出血者,24h内红细胞输注超过2U;③慢性、临床可察觉出血>48h;④血小板减少,血小板计数<50×109/L;⑤严重血小板功能缺陷,包括尿毒症、药物性、造血异常;⑥近期有可能导致严重出血的大手术;⑦潜在的凝血功能紊乱、凝血因子异常、血浆凝血酶原时间(PT)或凝血活酶时间(APTT)异常(应用狼疮抑制物除外);⑧脊髓麻醉或腰椎穿刺;⑨易跌倒者。2.2接受额外治疗2.2.1理想的维持时间为减少血栓复发,血栓急性期后需继续长期抗凝,可选用华发令或低分子肝素作为维持治疗药物。因抗凝持续时间的研究多把肿瘤患者排除在外,故肿瘤患者抗凝最理想的维持时间尚不确定。第七届美国胸科医师学会(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)会议推荐肿瘤患者静脉血栓抗凝治疗的持续时间可以不确定或只要存在肿瘤活动就持续进行。基于共识,目前认为应在权衡VTE复发和出血危险的基础上个体化决定治疗时间,有不可去除的血栓危险因子的肿瘤患者应至少抗凝3～6个月以预防复发,肺栓塞(PE)应治疗6～12个月,在有肿瘤转移、肿瘤活动等情况下抗凝时间可延长。2.2.2抗凝干预治疗华法令曾是世界范围内使用最广的维生素-K拮抗剂。因其抗凝效应是波动的,故需要监测INR并据其调整剂量,肿瘤患者抗凝的目标INR为2.0～3.0华发令有如下缺点:①因药物相互作用、肝功能不全、胃肠不适如呕吐等致其抗凝效应不能预期;②因其用药后抗凝效应有延迟,撤退药物后其抗凝效应不能短期消失,故对于经常需要抗凝干预的患者(如化疗诱导的血栓、需周期性行侵入操作如腰椎穿刺),其用药不宜管理;③低于目标INR可致血栓复发,药物过量时可至危及生命的出血;④有资料显示肿瘤患者使用华发令血栓复发和出血的风险都较非肿瘤患者高,当INR于目标值范围内血栓仍可复发,在使用华法令期间出血风险是不断累积的。低分子肝素避免了华法令的诸多缺点,其主要的缺点为依赖肾脏清除、可能导致骨质疏松、皮下注射这种方式带来不适等。有许多研究将华法令和低分子肝素在维持治疗方面做了比较。Lee等将676名患急性VTE患者随机分成2组,1组起始及维持均用法安明,1组在法安明起始治疗后以华发令维持,总治疗时间为6月,发现2者血栓复发的风险分别为9%和17%,前者较后者风险下降52%,有统计学意义(P=0.002);出血风险分别为6%和4%,没有显著差异。其他试验也为在维持治疗方面低分子肝素较华发令为优提供证据支持。NCCN、ASCO、2004ACCP共识指南都推荐法安明为肿瘤合并血栓的一线治疗。2.2.4dvt的抗凝治疗溶栓治疗可以迅速减少血栓负荷,可能还有保护瓣膜功能、防止血栓后综合征(PTS)、快速降低右室负荷等好处,但缺点是:①费用昂贵;②大出血的风险较传统抗凝增加3倍;③溶栓本身可致溶栓后肺栓塞发生;④抗凝药物治疗DVT虽不能溶解已形成的血栓,但可以通过抗凝作用有效预防血栓的滋长蔓延和复发,并促进患者自身纤溶系统的活性以促进血栓早期自溶,因此2004年抗栓溶栓指南强调仅推荐有危及生命、严重肿胀或发绀可能形成肢体坏疽的肢体近端急性大块静脉栓塞的患者进行溶栓治疗,目前的主流观点认为DVT患者不主张常规进行溶栓治疗。对于患近端血栓且有出血倾向的患者,IVC可能是一个选择。但目前尚无资料证实其有效性、安全性,Decossus等评价在下肢近端DVT的患者置TVC预防PE的效果,结果表明如果单独置IVC而不抗凝,均会在短期内复发DVT和PE;如果同时抗凝,可降低近期PE发生率,但远期PE发生率无下降。滤器能预防早期PE发生,但由于DVT复发率高,未显示生存期获益。有以下情况时建议放置IVC:①存在抗凝治疗禁忌证;②抗凝治疗失败时:包括DVT正规抗凝治疗过程中发生肺栓塞或正规抗凝治疗PE过程中再发PE;③患者抗凝治疗依从性不佳;④患者肺功能差,难以承受任何PE的发生;⑤有经证实的多发PE和慢性肺动脉高压。2.2.5特殊人群2.2.5.lmwh联合治疗的疗效有证据表明以华发令为维持治疗药物的患者若复发血栓改用LMWH也会有效果,但尚无资料推荐以LMWH为维持治疗药物的患者若复发血栓应如何处理,可能的办法有提高LMWH剂量、改为每日2次皮下注射或换为普通肝素,但没有推荐换为华发令。这种情况下监测抗X因子水平有助于调整LMWH剂量。2.2.5.出血易见,且出血源为非致死时也会发生这方面的资料比较缺乏,通常情况下会停止抗凝并采取措施止血,其实小的出血或血小板计数在5万以上是不应停止抗凝的,尤其是有严重的近端血栓、累及血管较大的肺栓塞。如果出血易见、且出血源为非致命时,可以减少抗凝药物用量;若出血可能危及生命时应收患者入院,停用抗凝并监测,待出血控制后可从预防量开始加用抗凝药物,若出血未加重、血红蛋白稳定可缓慢将药物加至治疗量。2.2.5.治疗非凝血栓中心静脉导管是肿瘤患者上肢DVT的常见诱发因素,多数患者在保留导管的情况下进行抗凝血栓可改善,故该类患者的治疗和下肢DVT患者类似,其治疗时间应遵守只要导管在原来位置就要继续治疗的原则,并且在将其移除后再继续治疗3个月。只有在抗凝无效的情况下才考虑移除导管。3出血的防治血栓形成是肿瘤患者致残和致命的重要原因,近年来得到肿瘤学界重视,预防、治疗方面都有所进展。但目前尚有许多问题有待研究:延长药物预防时间的收益和风险待定;提出对住院患者应药物预防血栓这一观点基于的临床试验纳入的肿瘤患者较少,且肿瘤患者出血风险相对其他人群为高,但在使用药物预防时关于出血方面的资料较少;关于非卧床患者是否使用药物预防研究较少;DVT维持治疗理想的药物剂量和药物持续时间待定;低分子肝素可能也不是理想的抗凝剂,新的抗凝药物,如直接或间接的抗X因子抑制剂等都有待评价和监测。①