3d-cr调强放疗在食管癌中的应用

3d-cr调强放疗在食管癌中的应用

世界上48.2300例癌症新病例为2018年，每年死于40600例。我国年新发236589例,约占世界年新发食管癌总数的一半,居国内恶性肿瘤的第4位。放射治疗是食管癌的主要治疗方法之一。随着放疗技术和生物学研究的发展,食管癌的放疗或放疗参与的综合治疗取得了进步。成就主要包括:三维适形放疗(threedimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)/调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)在食管癌上的实际应用和技术优化、个体化治疗以及靶向药物同放疗的联合等。1d-crt/imrt治疗家庭暴力的临床研究资料同二维技术相比,3D-CRT/IMRT能更加准确评估正常组织的放射剂量和放射损伤的概率,能提高靶区在剂量学上的适形性和减少正常组织的放射剂量,能达到部分二维技术无法达到的放射治疗计划等。目前国内各大医院,3D-CRT/IMRT基本取代了二维技术。但是,这些优势是否能提高食管癌放射治疗的实际生存率及具体提高多少,国内外学者对3D-CRT/IMRT治疗食管癌的经验进行了总结。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)开展并完成的RTOG9405项目是采用二维技术放疗同期使用DDP+5-FU化疗治疗食管癌的前瞻性研究,接受治疗的患者1年生存率为66%。RTOG0113项目是采用与RTOG9405项目相同的入组条件、放疗剂量及照射野的另一项前瞻性研究,然而其采用了3D-CRT/IMRT技术及疗效可能更好的紫杉醇(PTX)化疗药物。接受含PTX方案治疗者又分为2组,组A为5-FU+DDP+PTX,组B为PTX+DDP。该研究的结果同RTOG9405相比,两组患者的1年总生存率均没有显著提高:组A中位生存时间28.7个月,1年生存率为76%;组B中位生存时间14.9个月,1年生存率为69%。复旦大学附属肿瘤医院在近20余年间进行了多个后程加速超分割(latecourseacceleratedfractionation,LCAF)治疗食管癌的前瞻性研究。采用二维放疗技术时,患者的1、3年生存率分别为72%~80%和39%~42%。2010年,笔者统计了复旦大学肿瘤医院进行的一个小样本3D-CRT/IMRT前瞻性研究的疗效。该研究采用了与二维放疗时相似的入组条件,完全相同的分割方法、放疗剂量和照射野。患者1、3年生存率与二维放疗时基本相同,分别为77%和41%。近年来,国内外也相继报道了多个3D-CRT/IMRT治疗食管癌的回顾性研究结果。中国医学科学院肿瘤医院报道了132例3D-CRT放疗食管癌患者(其中26例是在前半程采用二维技术,后半程采用3D-CRT)的疗效。所有患者均采用常规分割,多数患者没有接受联合化疗。结果显示,患者的中位生存时间为13个月,1、3年的生存率为51%和30%,1、3年的肿瘤局部控制率为65%和53%。英国学者报道的145例3D-CRT放疗的食管癌患者(53%为鳞癌),采用常规分割联合3~4个疗程DDP+5FU后,中位生存时间为15个月,局部失败率49%。日本的一项回顾性研究分析了126例食管鳞癌患者的3D-CRT/IMRT联合化疗的疗效后显示:患者的中位生存时间为29个月,2、3年生存率为56%和43%。三维放疗在理论上的优势是显而易见的,并已被大家广泛接受,所以要进行食管癌3D-CRT/IMRT同二维放疗的前瞻性随机分组临床试验似乎不可能实现。现有食管癌3D-CRTIMRT临床研究报道均为样本量较小的回顾性或历史对照研究。但这些文献给我们的初步印象是,同二维技术相比,很难证明食管癌3D-CRT/IMRT的疗效取得了突破性进展,其可能原因包括:⑴以上文献报道都是3D-CRT开展之初的病例,医生可能并没有熟练掌握这一新技术;⑵在应用3D-CRT/IMRT时,各家单位在靶区勾画、剂量要求等方面并不一致;⑶同二维相比,3D-CRT/IMRT仅仅存在物理学上的优势并不足以提高疗效;⑷3D-CRT/IMRT提高了局部控制率,而没有转化成生存率的提高;⑸3D-CRT/IMRT比二维技术疗效提高的绝对值比较微弱,需要严格的对照和更多的样本才能体现;⑹3D-CRT/IMRT仅对某一分期的食管癌更有益。尽管3D-CRT/IMRT治疗食管癌的疗效与其开展之初的期望值存在一定差距,但我们相信,如果进一步优化3D-CRT/IMRT的照射方法、分割模式或剂量并更好地联合其他治疗方法等,在提高生物学效应的情况下,3D-CRTIMRT治疗食管癌的疗效就有可能得到进一步提高。在以上项目中,目前探讨较多的是食管癌3D-CRT/IMRT放疗时的照射野大小,以及是否需要进行淋巴结区预防性照射等问题。复旦大学附属肿瘤医院采用的方法是累积野照射,不进行淋巴引流区预防照射。具体定义是:GTV为可见肿瘤,CTV是GTV上、下外放3cm正常食管,左、右、前、后不外放。PTV是在CTV外放1cm。可以在40Gy左右缩野加量,也可以直接照射至根治剂量。这种累积野照射患者的失败模式是:44%在照射野内复发,46%为远处转移,8%为照射野外区域淋巴结复发。2009年,英国学者分析了145例用3D-CRT技术进行累积野照射食管癌时也发现,治疗失败的患者中,65%在照射野内复发,32%是远处转移,仅4%是野外的区域性复发。由此可见,扩大照射野可能无法有效提高局部控制率和生存率。美国RTOG研究中采用的照射方法是部分淋巴结预防照射,即GTV为可见肿瘤,CTV为GTV上下外放4cm,左右前后1cm,PTV为根据不同的摆位误差和器官运动在CTV外放1~2cm;中胸段不进行淋巴结预防照射,颈段和上胸段食管癌外加锁骨上区淋巴结预防照射,下胸段进行腹腔干淋巴结预防照射(也有认为不进行腹腔干淋巴结预防照射)。该方案是从RTOG的二维放疗照射野直接演变而来。到目前为止,笔者尚未见有关阐述该照射野为何正确、有何优点的研究。但从RTOG8501(该研究采用了全纵隔全食管和锁骨上淋巴结预防照射技术)的历史对照来看,缩小照射野后并没有明显降低疗效。2011年,日本学者报道了一项淋巴结预防照射方案的临床研究结果。该研究采用的靶区定义是:GTV为可见肿瘤,CTV包括全食管(从锁骨上窝到贲门)外放5mm+区域淋巴结和M1a淋巴结区域。M1a按照AJCC1997的定义:上胸段食管癌的是颈部淋巴结,下胸段食管癌的是腹腔干淋巴结,中胸段没有M1a淋巴结。PTV为CTV外放5~10mm。放疗剂量为50~50.4Gy联合同期PF方案化疗。治疗失败的原因中,照射野内复发50%(食管原发灶38%,淋巴结12%),远处脏器转移也为50%。患者的3年生存率为43%,放射性食管炎和肺炎死亡率为3.2%。淋巴结预防性照射与否直接决定了照射靶区的大小。到目前为止,还没有随机分组研究证明以上照射野哪种更优的报道。但根据已有文献来看,不管是预防照射还是累积野照射,失败的原因主要是照射野内复发和远处转移,且各占50%。两种照射方法的3年生存率均为40%左右。依笔者之见,食管癌是一种疗效差、对放疗敏感性不足、远处淋巴结和脏器转移常见的恶性肿瘤,大范围的淋巴结预防照射会增加毒性、失去3D-CRT/IMRT的技术优势。更加精确的诊断、照射范围以及联合其他治疗方法才是未来的方向。累积野照射(不进行淋巴结预防照射)的方案虽得到了中华医学会放射治疗分会食管癌专业组专家的认可,但是累积野的最佳范围仍然没有统一。多数认为,PTV是在GTV4周外放1~2cm,上下外放3~5cm。所有食管癌都不进行淋巴结预防照射,或仅仅是颈段和上胸段行双侧锁骨上淋巴结预防照射,下胸段行腹腔干淋巴结预防照射。2中位肿瘤的预后在欧美国家,放化疗后再手术是可手术食管鳞癌患者的标准方案之一。近来,两项源自欧洲的前瞻性随机分组研究表明,同期放化疗继以手术和单纯同期放化疗之间生存率没有明显差异。亚组分析发现,手术对放化疗后达完全缓解者并未提高生存率,但对放化疗后病灶残留的患者进行挽救性手术可能提高了疗效。如果能在放化疗后早期就确定治疗的疗效,这就有利于有些患者避免没有必要的手术,减少并发症和保留食管。CT/EUS食管片等传统评判方法主要是以判断肿瘤的消退来确定治疗是否有效,但肿瘤在放化疗后的近期内肿瘤退缩通常不明显。PET/CT是一种体现肿瘤代谢的检查方法,理论上能在放化疗后的更早期内发现它的有效性,从而确定是否需要进一步个体化治疗。前瞻性的研究发现,接受PF方案化疗的食管癌患者在化疗后2周进行PET/CT检查,如果代谢值降低35%以上,则3年生存率高达70%,病理有效率可达44%。反之,病理有效率仅为5%。GALGB(CancerandLeukemiaGroupB)的一项前瞻性研究也表明,对放化疗后的患者,如果SUV(standardizeduptakevolume)值下降了22%以上,则中位肿瘤无进展时间是18.5个月,否则仅有5.5个月。2010年,Monjazeb等报道了源自美国WakeForest大学的一组包括放化疗后观察和放化疗后手术的食管癌患者的临床资料:如果把放化疗后PET/CT的SUV值<3定为完全缓解(PET/CT-CR),那么PET/CT-CR是最主要的独立预后因素,而手术对预后却影响不大。PETCT-CR和非PET/CT-CR患者的2年生存率分别为71%和11%(P<0.01),肿瘤的2年局部控制率为75%和28%(P<0.01)。RT0G0246是一个尝试用PET/CT来确定食管癌放化疗后个体化后续治疗的前瞻性Ⅱ期试验。该方案仅对放化疗后PET/CT发现肿瘤残留和局部复发的患者进行选择性手术。在入组的43例患者中,22例避免了手术,保留了食管。总的中位生存时间22个月,1年生存率为71%。这一研究结果表明,有选择性手术有利于使部分患者避免手术,保留食管。3常见的肺癌放疗食管癌EGFR蛋白过度表达率高达50%~70%,但单药EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)对食管癌的有效率低于10%。基础研究表明,EGFR拮抗剂具有放射增敏作用。Rodriguez等报道了吉非替尼同期联合放化疗治疗食管癌的疗效。该方案是患者放疗同期联合PF化疗,于放疗第1天起同期服用吉非替尼250mg/d,直至放疗结束;然后再手术,术后再服用吉非替尼2年。该研究共入组了80例患者,在同该单位过去治疗的93例未服用吉非替尼的食管癌患者进行了历史对照后发现,吉非替尼组比单纯放化疗+手术组的3年生存率有提高的趋势,为42%和28%(P=0.06),但接受两种方案治疗者的肿瘤局部控制率相似。EGFR单克隆抗体(C225,h-R3等)联合放化疗治疗食管癌能被很好耐受,是另外一类有放(化)疗增敏潜力的靶向药物。2009年,Lorenzen等报道了一项Ⅱ期随机对照研究的结果。该研究包括了转移性食管鳞癌62例,其中对照30例接受PF方案,研究组32例接受PF联合C225(首次每周400mg/m2,随后每周250mg/m2方案。C225组有少于10%的患者出现严重级皮疹和腹泻,但其他不良反应两组相似。C225组和对照组的有效率分别为19%和13%,疾病控制率为75%和57%,中位无进展生存时间分别为5.9和3.6个月,中位总生存时间分别为9.5和5.5个月。为了最后确认C225是否真正提高了食管癌放化疗的疗效,RTOG组织了一个大样本的随机分组试验(RTOG0436)。该方案把初治的食管癌患者随机分为放疗联合化疗(紫杉醇+DDP)和放疗联合化疗及C225,C225为放疗期间每周使用。目前该研究尚处于入组阶段。复旦大学肿瘤医院正在进行h-R3联合同期放化疗的研究。据已完成的Ⅰ期剂量递增实验结果显示:放化疗期间同期使用h-R3(每周400mg)是安全的,最大剂量还未达到。11例食管癌患者的1年局部控制率为100%,1年生存率为67%待发表)。h-R3联合放化疗的全国多中心随机分组双盲研究正在进行中。该研究