特发性肺纤维化急性加重的治疗进展

特

发

性

肺

纤

维

化

急

性

加

重

的

诊

治

进

展1一

、

概

述

：>

间

质

性

肺

疾

病

(Interstitiallungdisease,ILD

是

一

组

主

要

累

及

肺

间

质

、

肺

泡

和

〔

或

细

支气

管

的

肺

部

弥

漫

性

疾

病

；

通

常

亦

称

作

弥

漫

性

实disease,

DPLD>ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病

种

.质性肺疾病

(diffuse

parenchymal

lung一

、

概

述

：笔共

同

特

征：出渐进性劳力性气促笔

限制性通气

功

能

障

碍，伴

弥

散

功

能

(

DLCO降出

低

氧

血

症电

影像学

上

的

双

肺

弥

漫

性

病

变笔

最终发展

为

弥

漫

性

肺

纤

维化和

蜂

窝

肺，导

致吸出功能衰竭而死亡低

呼除

IPF

以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间

质

性

肺

病

(

RBILD脱屑型间质性肺炎(DIP隐原性机化性肺炎〔COP特发性肺纤维化(IPF非特异性间质性

肺炎

(

NSIP淋巴细胞间质性

肺

炎

〔LIP急性间质性肺炎

(

AIP间

质

性

肺

病

的

分

类弥漫性实质性肺疾病(DPLD已知原因的DPLD,如

药物所致，胶原血管疾

病肉芽肿所致DPLD,

如结节病，外源性过

敏性肺泡炎其他类型的DPLD,

如肺泡蛋

白质沉积症特发性间质性

肺

炎

(IIPfibrosis,IPF:指原因不明、出现在成人、局限于肺、

进

行

性

致

纤

维

化

的

间

质

性

肺

炎

，

其

组

织

病

理

学

和

放

射

学

表

现

为

普

通

型

间

质

性

肺

炎

<usual

interstitial

pneumona,UIP>.IPF的

定义：·

特发性肺纤维化

(idiopathicpulmonary特

发

性

肺

纤

维

化

急

性

加

重

：>IPF

的自然病程是渐进性的，肺功能逐渐恶化的，

最终至呼吸衰竭的慢性过程；>

IPF的

平

均

生

存

期

约

为

三

年

；然

而

近

年

来

人

们

发

现

少

数IPF患

者

在

稳

定期或稳定期过后会突然出现呼吸状态恶化，因而

认为少数IPF患者的发展过程可能不是一个渐

进性的，而是存在急性加重情况<AEIPF>.二

、AEIPF的

发

病

率

：·由于诊断标准不同，病例数量较少，且大多

数

文

献

报

道

为回

顾

性

分

析，

故AEIPF的

确

切

发

病

率尚不清楚

.·Kim等按Kondoh

等

的诊断标准第1年急性

加重的发生率为8.5%,

第

2

年为

9.6%;●而采用Akira

等的诊断标准则急性加重的发生率

可达15.4%和1

5

.

0

%;●

目前估计急性加重实际发生率在4.8%-

19%.三

、AEIPF的

危

险

因

素

：·

IP

F急性加重的危险因素与肺功能下降的水平

关系不大，亦与年龄、吸烟史无关，但在男性多

见

.●

国外研究

报

道

提

示危险因素可能包

括：

·

外

科

肺

叶

切

除

手

术●胃

食

道

反

流·

支气管肺泡灌洗术<BAL>四

、AEIPF

的

发

病

机

制1、

肺泡上皮细胞完整

性

缺失

和

受

损

造成

通

透

性增加和<或>不能有效清除肺泡表面纤维蛋白，使纤维蛋白在肺泡表面进行重建，诱使更多的炎

症细胞在肺内聚集活化，释放各种炎症介质和氧

自由基，从而破坏肺间质结构，造成弥漫性肺泡

损伤.2、

凝血系统激活和纤维蛋白溶解状态，因临床上

提示抗凝治疗可能降低AEIPF的病死率.四

、AEIPF

的

发

病

机

制3、

纤维细胞功能异常：

当肺部的炎症和释放的大量炎性细胞因子如IL-8,TGF-B等均可刺激成

纤维细胞增殖和胶原分泌增多，加重IPF的发展.4、

遗传因素：

相关基因突变可导致端粒酶变异，

造成肺泡上皮细胞修复能力下降，促使AEIPF的

发生发展.五

、AEIPF

的

病

理

学

特

点·

原有

疾

病的

病理

基

础上叠

加

弥

漫

性

肺

泡

损伤

<DAD>.如

不

均

一性、

斑片

状

胶

原

纤

维化

和

大

量

或

纤

维

灶

，伴周边和胸膜下蜂窝改

变

.

特发性肺纤维化DAD

则呈现弥漫性肺泡间隔增宽，肺泡壁肿胀和

单核细胞浸润，Ⅱ型细胞增生，肺泡内可见纤维蛋白渗出物，伴或不伴有透明膜形成及支气管上皮鳞

状

上

皮

化

生

.·

AEIPF

患

者

早

期

可

表

现

为

咳

嗽

、

发

热

、

或

流

感

样

症状，但无特异性；·

近期<多在30天以内>出现呼吸困难或原有的呼

吸困

难

进

行

性

加

重

.·大部分患者可出现较严重的低氧血症.·

急性或亚急性呼吸困难伴严重低氧血症是AEIPF

患者主要特征性表现.六、

AEIPF

临床特征、影像学表现和实验室检查·

临

床特

征

：六

、

AEIPF

临

床

特

征

、

影

像

学

表

现

和

实

验室

检

查>

胸

部X线表现为弥漫性磨玻

璃

样改

变.>

胸

部CT表现

为

原

有IP

F病变的基础上新

近出现双侧肺实质弥漫性浸润阴影，

呈磨玻璃样改

变或实

变阴

影，或病变融合，<FVC>

下

降

超

过

1

0

%

;·

血气分析在相似条件下PaO2

下降超过10mmHg,

或

氧

合

指

数<PaO2/FiO2><225mmHg;·

血中白细胞升高，与激活T

细胞和中性粒细胞有

关的细胞因子升高有关，·

血

清LDH

可

升

高

.六

、

AEIPF

临

床

特

征

、

影

像

学

表

现

和

实

验

室

检查·

实验室检查：·

肺功能表现为肺换气功能障碍，用力肺活量AEIPF

的诊断

标

准

：·

目前尚无统一诊断标准，最近Collard提出的诊断标准

如下

：·

既

往

或

现

在

诊

断IPF.·无明显诱因的呼吸困难在30天内加重或出现.·胸部HRCT显示在原有UIP征象基础上<如网格状阴影，

蜂窝肺>,新近出现的双侧肺磨玻璃状改变和<或>病灶融合.·通过气管内分泌物与BALF

证实没有明确感染证据.

·除外以下诱因：左心功能不全，肺栓塞，有明确病因的急性肺损害<如败血症，误吸，创伤，肺挫伤，脂肪栓塞，急

性

胰

腺

炎

等

>·如果患者缺乏相关资料不能满足以上5条标准，应称其

为疑似的AEIPF,即虽然临床上表现原因不明的IPF症R

身

州

亚

化

但

因

幼

小

甘

必

定

处

完

检

本

收

床

地

标

不

能·

IP

F急性加重治疗困难，预后差.虽然不同的治

疗药物及策略曾用于急性加重的治疗包括

大

剂量的糖皮质激素冲击治疗，抗炎制剂和免疫抑制剂<

如环

磷

酰

胺

、

环

孢

素A

、

吡

非

尼

酮>和抗凝治疗，但目前无随机对照的临床试

验证实以上治

疗的效果.七

、AEIPF

的

治疗：1、

皮质激素

：·对其剂

量

仍

有争

论，一般

认

为甲强龙500

-1000mg/d,静脉滴注，冲击治疗3天，随后1-减量至维持量.●激素冲击只对部分患者有效.证明激素治疗有效

的研究显示，患者治疗前后的临床表现，肺功能，

氧合指数以及肺部影像学表现

等显著改善.2mg/kg/d

或120mg/d分次静脉注射，以后改口服32-48mg/d,

或强的松

40-60

mg/d,4-8

周后逐渐>个别报道，激素冲击后长期小剂量激素维持治疗

对少数症状较轻，发现及时或既往未使用糖皮质

激素治疗者疗效较好，对于不同影像学分型，激素的治

疗

效

果

有

差

异

.>糖皮质激素对周边型治疗效果好，而对多灶型或

弥漫

型

分

布

者

治

疗

效

果

差

.>糖皮质激

素治

疗

对

病

情

严

重的患者常无明显效果，即使应用机械通气仍有很高的病死率.2、

免疫抑制剂

：·

ATS/ERS

联合发表的指南指出，免疫抑制剂环孢素A对于IPF的治疗"有一定作用",但由于其肝

、肾毒性，目前较少用于AEIPF的治疗；·在应用甲强龙的同时加用环磷酰胺500

-750mg/m2

,每3周静脉注射一次.·甲强龙冲击治疗后，每日给硫唑嘌啉1-2mg/kg/d或环孢素A1-2mg/kg/d,4~8

周观察疗效.3、

抗凝治疗

：·

AEIPF

患者存在凝血和纤维蛋白溶解代谢紊

乱，血中D-二聚体活性升高，肺泡毛细血管床

内可见小的凝血块，肺泡腔内可见纤维蛋白

沉积，提示患者凝血系统激活，在给予低分子

肝素治疗后，血中D-二聚体活性降低，病死率

下

降

.4、

氧疗和机械通气

：·

顽固性低氧血症是AEIPF

主要临床表现，应

立即给予高浓度吸氧，如单纯吸氧不能改善

低氧

血

症

应

及时

给予

机

械

通

气

.

首

选

无

创

通

气，若患者氧合状态无改善，应及时改用气

管

插正

压

通

气.·在AEIPF不能排除感染时，因同时使用

大剂量激素及免疫抑制剂，通常需抗感

染治疗，

一旦排除感染则停抗生素.5、

抗感染治疗

：6

、

其

它

措

施

：·

多

粘

菌

素B纤维

(

PMX血液灌流治疗更

多被

应用于重症脓毒血症、感染或是复合外伤患者的

治疗，其主要为吸附清除内毒素，已有部分临床试验表明间质性肺炎

出现急性加重

时PMX灌注

有一定治疗效果.·靶向治疗，部分影响纤维细胞生长季及胶原沉积

的通路和新的因子已得到证实与IPF发生及急

性加重有关，相应的靶向试验治疗也在部分模型

动物中试验，相信未来针对IPF及AEIPF来说，靶向

治

疗

必

然

成

为

趋

势

.七

、

预

后·

AEIPF病死率高，预后差，患者大多在3个月内死

亡.出现IPF