环境化学物的生物转运与生物转化课件

环境化学物的生物转运与生物转化第一节

生物转运第二节

毒物动力学第三节

生物转化本章内容第一节生物转运

一、生物膜的结构与功能二、环境化学物通过生物膜的方式三、吸收四、分布与贮存五、化学物的排泄返回本章目录生物膜和生物转运外源化学物的体内动态外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图3-1外源化学物在体内的动态过程

一、生物膜的结构与功能生物膜质膜：包围在细胞外的膜细胞核和各种细胞器外面包围的膜

生物膜的功能：保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定。选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质。传递信息。生物膜上的酶类（如混合功能氧化酶类等）还对化学物质的生物转化过程起催化作用。二、环境化学物通过生物膜的方式

（一）被动转运

1．简单扩散

定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。sssssssssssssssssss

ssss

sssss

s

胞外胞膜胞内影响简单扩散的主要因素如下：（1）生物膜两侧化学物的浓度梯度（2）脂/水分配系数（3）化学物质的解离度和体液的pH2．滤过

滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。 生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的化学物，均可随水流透过生物膜。

（二）特殊转运

对于某些非脂溶性的、相对分子质量较大的环境化学物，不能通过上述方式转运，需通过生物膜上的特殊转运系统转运。主动转运易化扩散吞噬和胞饮特殊转运系统1．主动转运

定义：化学物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运。

sssssssssssssssss

sSTSTTT

胞外胞膜胞内主动转运的主要特点是：①需有载体（或称运转系统）参加。②化学物可逆浓度梯度而转运，故需消耗一定的代谢能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程。③载体对转运的化学物有一定选择性，化学物必须具有一定适配的基本结构才能被转运。2.易化扩散

定义：不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。

特点：不消耗代谢能量。具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。ssssssssssssssssss

sSTSTTT

胞外胞膜胞内3.吞噬和胞饮吞噬作用：一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用。

胞饮作用：液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用。吞噬和胞饮作用可合称为入胞作用，或膜动转运。复习：外源化学物通过生物膜的方式？三、吸收

定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验①消化道中的多种酶类和菌丛，可使某些化学物形成新的化学物而改变其毒性。②胃肠道内容物的种类和数量、排空时间及蠕动状态。③环境化学物的溶解度和分散度。1.消化道对环境化学物的吸收过程，受很多因素的影响：2.肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散

的方式，其吸收速度受多种因素的影响：（1）分压差和血/气分配系数。（2）溶解度和相对分子质量。（3）肺的通气量和血流量，特别是与两者的比值有关。

3.表皮吸收的主要方式是简单扩散，影响因素很多：（1）透过角质层的速度与化学物相对分子质量的大小、脂/水分配系数及角质层的厚度有关。（2）不同种属的动物表皮通透性不同，可能与其角质层的厚度不同有关。（3）高温促进皮肤血液和间质液流动，使化学物较易被皮肤吸收。（4）角质层损伤因子。

四、分布与贮存

（一）分布 定义：环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。 同一种环境化学物在体内各组织器官的分布是不均匀的，不同的化学物在体内的分布也不一样。化学物在体内组织器官起始分布取决于血流量，而最终的分布取决于亲和力。

对外源化学物转运有阻碍作用的体内屏障主要有：

1.血脑屏障血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质在血液中浓度相当高时仍不能进入大脑。

2.胎盘屏障

胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。（二）化学物的贮存

进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内各组织成分结合，积聚在特定部位。有的化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。有的部位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该化学物的贮存库。

化学物的贮存库主要有以下几种：1.血浆蛋白

进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，特别是清蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的排泄、转化及再分布也有影响。

2．肝和肾

肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结合的环境化学物夺过来。3．脂肪组织许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。

4．骨骼组织

骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲和力，使骨骼成为这些物质贮存沉积的场所，如氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。

排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。排泄的主要途径是经肾随尿液排出和经肝随胆汁通过肠道随粪排出。此外，化学物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道的分泌物等排出；挥发性物质还可经呼吸道排出。五、化学物的排泄（一）经肾随尿排泄排泄机制肾小球的被动滤过肾小管的重吸收主动转运（排泌）（二）经肝随胆汁排泄

随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路： 一部分随粪排出。 一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。1.一些气体和挥发性物质如CO、醇类等可通过简单扩散的方式经肺排出。2.有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性强的化学物较难随乳汁排出。3.有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。4.经口摄入而未被胃肠道吸收的环境化学物可随粪便排泄。（三）其他排泄途径返回本章目录复习：生物转运的毒理学意义1吸收与毒性吸收进入体内的量;吸收途径;吸收的部位2分布与毒性器官组织中毒物的量毒物的不均匀分布,浓集点可能就是靶器官蓄积作用对急性是一个保护作用,但是慢性毒性的一个重要器官

3排泄与毒性

毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。

第二节毒物动力学线性动力学模型非线性动力学模型生理性毒理动力学模型

毒物动力学模型返回本章目录一、基本概念

(一)室 室又称房室，其含义是假设机体是由一个或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。(二)一级速率过程

一级速率过程指化学物在体内随时间变化的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为：

dC/dt=－keC(2-1)

式中:dC/dt

代表化学物浓度随时间变化率;

ke

代表速率常数。

C代表体内化合物浓度。

(三)主要参数

1．生物半衰期指化学物在体内减少一半时所需要的时间。

t½=0.693/ke(2-2)2．血浓度-时间曲线下面积（AUC）

AUC=Co/ke

(2-3)

反映对毒物的吸收量。

3．表观分布容积（Vd）指外来化学物在体内达到动态平衡时体内毒物的总量D与血中毒物浓度C的比值。Vd=D/Co；或Vd=Do/Co(2-4)4．消除速率常数（

ke）表示单位时间内毒物从体内消除的量与体内的量之比。

ke=(dD/dt)/D(2-5)

5．清除率（CL）指单位时间内从体内清除的表观容积，即单位时间血液中毒物的清除量。

CL=D/AUC

或

CL=Vd·ke(2-6)

二、一室模型

一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室,指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。其模型图示如下：

一室模型中化学物从机体的清除速率（dC/dt）为一级速率过程，可按式（2-1）公式表达,积分得：（2-7）式（2-7）自然对数化得：（2-8）以式（2-8）InC与时间t作图成直线，外延到纵轴的截距为Co，直线斜率即为ke。

大多数外来化学物进入机体后，从血浆（包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布到全身。对化学物这种动力学过程可应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“Ⅰ室”表示血浆（或包括体液），而以“Ⅱ室”表示组织脏器，“Ⅰ室”也可称为中心室（中央室），“Ⅱ室”也称为周边室。

三、二室模型其模型图示如下：k12代表化学物从Ⅰ室向Ⅱ室分布常数，k21代表化学物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数，k10代表化学物自Ⅰ室清除的速率常数。化学物静脉注射时不存在吸收过程，其吸收速率常数ka可不计。Ⅰ室中化学物随时间变化的方程式可表示如下：dC1/dt=k21C2－(k12＋k10)C1(2-9)

式(2-9)中,dC1/dt代表Ⅰ室化学物浓度随时间变化率，C1代表Ⅰ室化学物浓度，C2代表Ⅱ室化学物浓度。（一）静注二室模型当时间t趋于零时，则Ⅰ室的化学物浓度（C1）为:(C1)t→0=D/V1(2-10)式(2-10)中,D代表静脉注射化学物剂量，V1代表Ⅰ室容积。Ⅱ室中化学物浓度随时间变化率（dC2/dt）的方程式为：dC2/dt=k12C1－k21C2(2-11)当时间t趋于零时，则：(C1)t→0=0(2-12)

当外来化学物经口、呼吸道等进入机体时，先分布在接触部位，再逐渐被吸收入血液中，用二室模型表示时就要考虑吸收过程，其吸收速率常数为模型图示的ka。因此，

非静脉注射的中心室化学物浓度随时间变化的方程式如下：

dC1/dt=kaCa＋k21C2－(k12＋k10)C1(2-25)

式(2-25)中Ca代表吸收部位（吸收室）化学物浓度。（二）非静脉注射二室模型返回本章目录关于房室模型，究竟选取几个房室比较好好没有定论。通常的做法是先取一个，如果达不到满意的结果就再多取一个，甚至可以采用非线性结构，直到满意为止。

Biotransformation

环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所形成的衍生物又称代谢物。

第三节生物转化返回本章目录生物转化的两重性代谢解毒（metabolicdetoxication)和代谢活化

(activation)

一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过程。但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，还有一些的水溶性降低。生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应

外源化学物排出体外一、生物转化的反应类型I相反应涉及暴露或引入一个功能集团（一）氧化反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物MFOS1．微粒体混合功能氧化酶系（MFOS）

催化的氧化反应特点：1存在于肝细胞内质网中，滑面内质网中的MFOS活性大于粗面内质网2反应特点需要一个氧分子的参与3活性高，特异性差RCH3RCH2OH[O]（1）脂肪族羟化是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。有机磷杀虫剂八甲磷羟甲基八甲磷毒性升高;巴比妥也发生这样的反应[O](2）芳香族羟化芳香环上的氢被氧化形成-OH。

C6H5R

RC6H4OH毒性增强苯链接

苯主要用途

用作溶剂及合成苯的衍生物、香料、染料、塑料、医药、炸药、橡胶

苯蒸汽可发生急性苯中毒，出现兴奋或酒醉感，伴有黏膜刺激症状。轻则头晕、头痛、恶心、呕吐、步态不稳；重则昏迷、抽搐及循环衰竭直至死亡；短期内吸入较高浓度苯后可发生亚急性苯中毒，出现头昏、头痛、乏力、失眠、月经紊乱等症状，并可发生再生障碍性贫血、急性白血病，表现为迅速发展的贫血、出血、感染等。苯中毒对身体的危害归结为3种：致癌、致残、致畸胎。

多环芳烃累化合物在生物体内不稳定，可继续分解，但是其在体内可以生物大分子尤其是核酸发生共价结合，诱发畸变和癌变。（3）环氧化反应其它反应自己看2.非微粒体酶催化的氧化反应

这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液中存在，肺、肾也有出现。

乙醇代谢对机体的影响

醇类醛类（1）醇脱氢酶1需要辅酶I的（NAD）或者辅酶II（NADP）2酒精对人体的毒性主要来源于乙醛乙醇进入体内由醇脱氢酶转化为乙醛，再由线粒体乙醛脱氢酶催化形成乙酸。然后：（2）醛脱氢酶RCHORCOOHNAD醛类酸类

也发生在肝中需要辅酶I参与链接：乙醛对机体的影响①乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经样作用，这可能是引起乙醇性心肌病的一个原因；②乙醛可能是四乙秋兰姆化二硫（戒酒硫，disulfiram）引起的中毒作用的原因；③乙醛与儿茶酚胺缩合成四氢异喹啉，这一物质与吗啡生物碱的前身物质结构非常相似的，是酒瘾发病的原因；④乙醛使5-羟色胺代谢发生障碍，结果产生具有幻觉作用的四氢-β-咔啉，可引起酒后的种种精神障碍；⑤乙醛是乙醇引起的戒断症状发病的一个原因；⑥乙醛对肝和脑的辅酶A活性具有相同抑制作用；⑦乙醛是造成慢性饮酒者维生素B6缺乏症的重要成因；⑧乙醛能抑制脑内Na+、K+-ATP酶。L-抗坏血酸、L-半胱氨酸等可防止乙醛对ATP酶的抑制作用（3）胺氧化酶

①单胺氧化酶（MAO）RCH2NH2+H2O[O]RCHO+NH3+H2O②二胺氧化酶（DAO）所以，乙醇对人体主要的毒性？1引起NADH/NAD+比值的上升2乙醛对机体的影响⒊乙醇对血糖、氨基酸代谢、水电解质平衡、维生素D代谢及药物代谢的影响4、乙醇性脂肪肝5、乙醇性肝炎6、胎儿性乙醇综合征酒精中毒

3.前列腺素生物合成过程中的共氧化作用

在机体内花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素。在此氧化过程中，某些外源化学物可同时被氧化，即共氧化作用。花生四烯酸为多不饱和脂肪酸，在脂肪酸环加氧酶催化下氧化形成前列腺素G2（PGG2）；PGG2经过氧化物酶催化氧化形成PGH2。在第二步氧化反应中一些外源化学物可被过氧化物酶同时氧化，即发生共氧化反应。（二）还原反应

还原反应可在下述条件下发生：

①某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚形成局部还原环境，使还原反应能够进行。

②在外源化学物的生物转化过程中，即使在细胞色素P450单加氧酶系催化的氧化反应中，也有电子的转移，有些外源化学物存在接受电子的可能性，以致被还原。

③氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原

醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脱氢酶1.羰基还原反应2．含氮基团还原反应（1）硝基还原反应硝基苯亚硝基苯苯羟胺苯胺（2）偶氮还原反应（3）N–氧化物还原3．含硫基团还原反应

二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。杀虫剂三硫磷可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。

三硫磷亚砜三硫磷4．含卤素基团还原反应NADPH细胞色素P450还原酶CCl4+NADPH[CCl3]

+NADP+HCl

四氯化碳能影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。使蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCl3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，导致肝细胞坏死。低蛋白饮食抑制药酶活力，使四氯化碳分解减少，可减低其毒性反之，苯巴比妥和DDT诱导药酶，促进四氯化碳分解，从而增加其对肝脏的毒性。链接氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯（CDF）、氯三氟乙烯（CTF）和无机氟化合物。在低氧条件下，可诱导此还原转化过程的酶系，使其代谢增快。CDF和CTF均为含自由基或负碳离子（碳自由基）的中间代谢物，能与大分子结合并使膜脂质过氧化，造成肝坏死。动物实验证明，在低氧条件下（14%O2），给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝坏死。如在高氧条件下（100%）吸入氟烷，则肝脏无损害。因此，在用氟烷麻醉时，缺氧病人易发生肝坏死。5．无机化合物还原

典型的例子如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。

水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。（三）水解反应水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应1．酯类水解反应酯酶

水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如，敌敌畏、对硫磷（或对氧磷）及马拉硫磷等水解后毒性降低和消失。

酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的酸和醇2．酰胺类水解反应

酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置换而形成的产物，通式为RNH2，其中胺基中的H也可被R′或R″所取代。酰胺酶类催化此类反应。酰胺酶

杀虫剂乐果可通过此类水解反应降解和解毒。3．水解脱卤反应DDT在生物转化过程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脱卤反应。DDT–脱氯化氢酶可催化DDT和DDD转化为DDE。在此催化过程中需要谷胱甘肽的存在，以维持该酶的结构。人体吸收的DDT约60%可经此反应转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。4．环氧化物的水化反应

含有不饱和的双键或三键化合物在相应的酶和催化剂作用下，与水分子化合的反应称为水化反应，又称水合反应。最简单的水化反应是乙烯与水结合形成乙醇的反应。

H2C＝CH2+H2OCH3CH2OH

芳烃类和脂肪族烃类化合物经氧化作用形成的环氧化物，在环氧化物水化酶的催化下通过水化反应可形成相应的二氢二醇化合物。

结合反应是进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称结合物。外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。（四）结合反应结合反应葡糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合

根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：苯基-β-葡糖醛酸苷尿苷二磷酸

1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸基转移酶2．硫酸结合

内源性硫酸来自含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷（ATP）活化，成为3

–磷酸腺苷–5–磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。