melagaesn一种抗凝活性抗凝剂的研究进展

melagaesn一种抗凝活性抗凝剂的研究进展

心室振动（室速）是最常见的心律失常，也是中风最严重的独立危险因素。20%的中风事件与室速有关。几项大规模随机对照试验一致证明,华法林可以使房颤患者中风发生率降低三分之二。在一些相关指南中,一致推荐对房颤患者进行危险分层,对高危患者应用华法林预防性治疗。但是,华法林的治疗窗窄,药代动力学波动大,受饮食和很多药物的影响,华法林使严重出血并发症增加1%~2%/年,轻微出血并发症增加5%~10%/年,定期监测国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)也给患者带来很多不便,部分患者还存在应用的禁忌证。在临床工作中,华法林的应用率普遍较低,大约只有三分之一的中风高危患者采用华法林抗凝治疗,而且部分患者应用不正规。因此,房颤脑卒中仍是临床面临的重要问题。一、年生存期对患者的影响华法林抑制维生素K环氧化物还原酶的活性,干扰凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶活化;肝素及其衍生物(低分子肝素)通过抗凝血酶间接抑制凝血酶活性;直接凝血酶抑制剂与凝血酶相互作用,阻断其对纤维蛋白原、血小板和其他底物的催化而达到抗凝效果。Ximelagatran是一种新型口服直接凝血酶抑制剂,其活性代谢产物为Melagatran。在年轻男性志愿者进行的药代动力学和药物动力学研究发现,Ximelagatran口服吸收快,并很快转化成具有抗凝活性的Melagatran。Melagatran的最大血清浓度和Ximelagatran剂量呈线性相关,不受进食和服药时间的影响,与其他药物之间没有相互作用。抗凝治疗效果以激活的部分凝血时间来评价,与Melagatran的血清浓度相关。Melagatran的药代动力学在肥胖患者和普通人的差异没有显著性,不需要根据患者的体重指数调节Ximelagatran的剂量,而且具有良好的耐受性。由于Ximelagatran具有上述种种优点,在治疗过程中不需要滴定剂量和监测出凝血时间,有助于提高患者的依从性。一项探讨年龄对Ximelagatran药代动力学和药物动力学影响的研究发现,口服Ximelagatran后Melagatran的生物利用度在年轻人和老年人分别为18%和12%。血清和尿液中Ximelagatran的代谢浓度在年轻和老年人是相同的,Melagatran的清除率和肾功能相关,肾脏对Melagatran的清除率在年轻人和老年人分别为7.0L/h和4.9L/h,个体之间的差异很小。在老年患者可以安全使用。METHROⅡ试验是一项预防骨科手术后静脉血栓形成的随机双盲试验,比较Ximelagatran和低分子肝素的有效性和安全性,试验共入选1876例患者,其中1495例服用不同剂量的Ximelagatran(8、12、18、24mg,2次/d),381例患者从手术前一天晚上开始,每天皮下注射低分子肝素5000U,7~10d后,高剂量(24mg,2次/d)Ximelagatran组患者深静脉血栓的发生率显著低于低分子肝素组(15.1%与28.2%,P<0.0001),而没有出血并发症发生,提示Ximelagatran是一种更为安全有效的抗凝药物。SPORTIFⅡ研究旨在比较非瓣膜性房颤患者应用华法林和不同剂量Ximelagatran的安全性和耐受性。本试验入选了254例至少一项中风危险因素的房颤患者,其中三组患者分别每天口服Ximelagatran20、40、60mg,2次/d,没有进行常规抗凝监测,第四组常规应用华法林,治疗强度为INR2.0~3.0,初级终点为血栓栓塞和出血事件。随访12周后的结果为:Ximelagatran组有1例非致命性中风和1例短暂脑缺血发作,华法林组有2例短暂脑缺血发作;Ximelagatran组没有严重出血并发症发生,华法林治疗组有1例严重出血,随着Ximelagatran剂量的增加,小出血的发生率升高。60mg剂量组和华法林治疗组出血发生率相同。SPORTIFⅡ研究提示,Ximelagatran安全有效,在房颤患者长期抗凝治疗过程中,有望取代华法林。2003年11月的Lancet杂志发表了SPORTIFⅢ研究,该研究入选了3410例有一项或更多中风危险因素的房颤患者,随机接受华法林(INR2.0~3.0)或Ximelagatran36mg,2次/d;在平均17.4个月(4941人年)的随访过程中,中风事件的发生率在华法林治疗组为2.3%/年,Ximelagatran组为1.6%/年。两组间致命性或致残性中风、死亡和大出血的发生率相同;Ximelagatran组患者轻微出血的发生率低于华法林组,但Ximelagatran组患者中6%出现一过性肝酶升高。在2003年11月召开的美国心脏病年会上,报告了SPORTIFⅤ的研究结果,SPORTIFⅤ研究的设计基本与SPORTIFⅢ相同。但该研究是一项双盲试验,入选了3922例患者,Ximelagatran(36mg,2次/d)组患者中风或血栓栓塞的发生率为2.6%,而华法林(INR2.0~3.0)组为1.9%,两组间差异没有显著性,Ximelagatran组患者中一过性肝酶升高发生率也为6%。近期发表的这两个试验表明,固定剂量的Ximelagatran和根据INR调整剂量的华法林预防房颤血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。二、不同部位的堵闭器和活检超声心动图、外科手术以及尸检结果都发现,非瓣膜性房颤患者中,90%~100%的血栓是在左心耳形成的。堵闭左心耳可以预防房颤患者的血栓栓塞并发症。非瓣膜性房颤患者中,17%的人左房内有血栓,其中91%位于左心耳。在很多心脏中心,进行二尖瓣手术时同时结扎左心耳已成为常规。ACC/AHA关于二尖瓣手术的指南推荐,手术时切除左心耳,以降低中风的危险,甚至有人在所有心脏手术的患者(包括心脏搭桥手术)都切除左心耳。LAAOS试验将入选2500例接受外科搭桥手术的患者,随机分为结扎和不结扎左心耳组,前瞻性的观察两组间中风的发生率,该试验准备随访5年,目前正在进行前期试验。PLAATO系统由一套置入装置(堵闭器)和释放导管构成。堵闭器包括一个自膨胀镍钛记忆合金骨架(直径15~32mm),包被密闭的可扩张的多聚四氟乙烯(ePTFE)膜,直接贴附在周围骨架上,周围可以紧密地与左心耳内壁接触,这层ePTFE膜可以堵闭左心耳开口,使周围组织与此堵闭器紧密结合。镍钛合金支架周围的锚既可以协助堵闭器固定在左心耳开口,还促进周围组织增生,使内皮细胞覆盖在ePTFE膜上。堵闭器通过14Fr的房间隔穿刺鞘管和一个可指向左心耳的释放导管释放。PLAATO最好在食管超声的引导下进行,术前通过经食管超声检查,排除房间隔畸形和左心耳血栓的患者。穿刺房间隔后,首先进行左心耳造影,估测左心耳的形状和尺寸,选择堵闭器的直径应比左心耳开口直径大20%~40%。房间隔穿刺后,给予肝素抗凝,保持激活的凝血时间>250s。撤回释放导管后,堵闭器自膨胀堵闭左心耳。在堵闭器两端注射造影剂,观察堵闭器位置和有无渗漏,远端造影经过堵闭器本身的腔隙,近端在左房内完成。如果封堵不彻底,可回收堵闭器,调整位置后重新置入,或通过穿间隔鞘管撤出后换用不同直径的堵闭器。Sievert等2002年报告了对15例持续性房颤患者成功的进行PLAATO术的结果,整个手术过程平均(92.7±43.3)min。随访1个月后,X线胸片和经食管超声证明堵闭器没有错位、破损,对周围组织没有侵蚀;堵闭器左房面光滑,没有血栓附着;房间隔穿刺部位没有左向右分流。在随访期间,没有发生晚期并发症或血栓栓塞事件。在2003年5月的美国心脏病年会上,Reisman等报告了对56例PLAATO术后患者随访6个月的结果。56例患者中,除1例因股静脉并发症没有成功完成手术外,其余患者手术全部成功。随着技术逐渐熟练,手术平均时间缩短到76min。6例患者出现并发症,其中3例为心包填塞,2例腹股沟血肿,1例假性动脉瘤。33例患者随访6个月后,没有血栓栓塞并发症发生;1例患者死亡,与置入堵闭器无关。16例在6个月后经食管超声检查,见堵闭器的心房面光滑,堵闭器位置稳定。1例患者在术后1、6个月食管超声检查时发现,在堵闭器表面有一条光滑的高密度回声,但术后9个月行食管超声时消失,这例患者未出现血栓栓塞性并发症。PLAATO技术的创伤性小,可经皮完成左心耳封堵;动物实验随访1年时间内,堵闭器没有破损,没有新血栓形成,对心房功能没有明显影响。组织学研究发现,在PLAATO堵闭器置入1个月后,已部分被内皮细胞覆盖,2~3个月后可完全覆盖上内皮细胞。Meier等将房间隔堵闭器Amplatzer伞用于PLAATO手术,在报告完成的16例手术中,除1例发生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在随访的5人年中,所有患者的左心耳都完全堵闭,超声心动图未发现堵闭装置的心房面有血栓形成。Meier等认为,用Amplatzer伞堵闭左心耳简便易行,不需要超声心动图引导,手术的成功率也较高,但用Amplatzer伞完成PLAATO技