药理学-抗菌药物概论

第三十八章抗菌药物概论

Chapter38GeneralConsiderationsofAntimicrobialagents

南方医科大学药学院

雷林生

几个概念

抗微生物药（antimicrobialdrugs）主要有抗细菌药物（antibacterialdrugs）,抗真菌药(antifungaldrugs)和抗病毒药（antiviraldrugs）治疗病原微生物感染抑制和/或杀灭病原微生物对人体细胞没有损害(或损害较轻)

对所有病原体(包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞)所致疾病的化学药物治疗.20世纪初由德国科学家保罗•埃里希

(PaulEhrlich,thefounderofchemotherapy)提出.几个概念化学治疗(chemotherapy)

ThetermHEMOTHERAPYwascoinedbyPaulEhrlich,aGermanphysicianandscientist.Hislaboratorydiscoveredarsphenamine

胂凡纳明(Salvarsan),thefirsteffectivemedicinaltreatmentforsyphilis,therebyinitiatingandalsonamingtheconceptofchemotherapy.DrugHost(patient)InfectiouspathogenHostdefensesinfectionAntimicrobialeffectsPharmacokineticsFig.40-1therelationshipofHost-Drug-PathogeninchemotherapyresistanceChemotherapyandtoxicity第一节常用术语

抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱抗菌药仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药化疗指数

（chemotherapeuticindexCI）评价化学治疗药物有效性与安全性的指标化疗指数:LD50/ED50或LD5/ED95化疗指数越大，表明该药物的毒性越小常用术语抑菌药（bacteriostaticdrugs）

抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用杀菌药（bactericidaldrugs）

不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用常用术语最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在体外培养细菌18~24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度常用术语抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）细菌与抗生素短暂接触以后，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应.常用术语第二节抗菌药物的作用机制

干扰病原体的生化代谢影响其结构和功能失去正常生长繁殖的能力抑制或杀灭病原体抗菌药的作用机制类型

(一)干扰细菌细胞壁的合成（二）改变胞浆膜的通透性

（三）抑制蛋白质的合成（四）影响核酸代谢

(五)影响叶酸代谢

(一)干扰细菌细胞壁的合成Gram-positivebacteria(一)干扰细菌细胞壁的合成Gram-negativebacteria(一)干扰细菌细胞壁的合成革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障细菌细胞壁的特点：位于细胞浆膜之外，人体细胞无维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，主要成分为肽聚糖peptidoglycan

又称粘肽mucopeptide

或多糖肽glycopeptide。革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约50%~80%，菌体内渗透压高革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。(一)干扰细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡(一)干扰细菌细胞壁的合成（二）增加胞浆膜的通透性多肽类抗生素(多粘菌素E)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损.抗真菌药制霉菌素，两性霉素B选择性与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性增加，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡.（三）抑制蛋白质的合成细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段。MechanismsMechanismsMechanisms抑制蛋白质的合成起始：氨基糖苷类阻止30S亚基和50S亚基结合成始动复合物。肽链延伸：四环素类与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍肽链形成。终止：氨基糖苷类阻止终止因子与A位结合，肽链不能从核糖体释放出来。（四）影响核酸代谢利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成。喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录。抗病毒药物阿糖腺苷、更昔洛韦(核酸类似物)等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。(五)影响叶酸代谢细菌不能利用环境中的叶酸，必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖

第三节细菌耐药性

细菌耐药性(bacterialresistance)又称抗药性,是细菌对抗生素不敏感的现象.（一）耐药性的种类固有耐药（intrinsicresistance）天然耐药性获得性耐药（acquiredresistance）细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。细菌固有耐药性特点：由细菌染色体基因决定代代相传不会改变细菌获得性耐药特点：不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。（二）耐药的机制

1.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变3.降低细菌外膜通透性4.影响主动流出系统1.产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺酶（β-lactamase）：由染色体或质粒介导。使β-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用氨基糖苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基糖苷类抗生素后产生.

乙酰化酶（acetylase,AAC）

腺苷化酶（adenylase,AAD）

核苷化酶（nucleotidylase,ANT）

磷酸化酶（phosphorylase,APH）产生灭活抗菌药物的酶其他酶类：

氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol

acetyltransferase,CAT）灭活氯霉素；

酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；

核苷转移酶（nucleotidyltransferase）金黄色葡萄球菌产生,灭活林可霉素.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变

抗生素结合靶蛋白的改变肺炎链球菌抗青霉素类细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶蛋白

抗甲氧西林金黄色葡萄球菌多一个PBP-2α靶蛋白数量的增加

肠球菌抗β-内酰胺类(既产生β-内酰胺酶又增加PBP)3.改变细菌外膜通透性

细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性正常通道蛋白:OmpF,OmpC

突变:OmpF合成障碍

β-内酰胺类,喹诺酮类进入菌体减少.Omp:Outermembraneprotein4.影响主动流出系统

（过度表达主动流出系统蛋白）

某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出（外排）系统(activeeffluxsystem)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）

Fig40-4Antibioticseffluxpumpsofgramnegativebacteria.

Multidrugeffluxpumpstraverseboththeinnerandoutermembranesofgramnegativebacteria.Thepumpsarecomposedofaminimumofthreeproteins,andareenergizedbytheprotonforce.Increasedexpressionofthesepumpsisanimportantcauseofantibioticsresistance主动流出系统对抗菌药物具有选择性外排能力。大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类抗生素产生多重耐药。影响主动流出系统（四）耐药基因的(获得)转移方式突变（mutation）转导（transduction）

转化（transformation）接合（conjugation）突变（mutation）编码蛋白质的基因突变(结合蛋白,转运蛋白结构改变)调节基因或启动子突变

(从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达量)转导（transduction）转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有耐药基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代转化（transformation）

细菌将环境中的游离DNA掺进细菌。耐青霉素的肺炎链球菌产生新的亲和力低的PBPs

。其基因中含有一段外来的DNA。

接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递.传递的遗传物质为质粒.

耐药决定质粒+耐药转移因子→R因子编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一.接合第四节抗菌药物合理应用原则目的:延缓或减少细菌耐药性的产生提高疗效减轻或减少不良反应减少浪费一.尽早确定病原体经验判断药敏实验二.按适应证选药根据病原体根据病发部位病原体:

金葡菌(不产酶)致病:

疖痈，呼吸道感染、败血症、脑膜炎、心内膜炎等首选药:

青霉素备选药:大环内酯类(红霉素)、克林霉素、第一代头孢菌素病原体:溶血性链球菌致病:蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、猩红热。败血症、呼吸道感染首选药:青霉素备选药:大环内酯类、SMZ+TMP，克林霉素病原体:淋球菌致病:淋病,心内膜炎等首选药:青霉素(不产酶),

氧氟沙星、依诺沙星(产酶)备选药:氯霉素．氨苄西林．大环内酯类，氨基糖苷类，第二、三代头孢菌素，第三代喹诺酮类病原体:大肠杆菌致病:败血症，泌尿道感染、胆囊炎、急性肠炎首选药:庆大霉素备选药:第三代头孢菌素，其它氨基糖苷类、依诺沙星，氧氟沙星三.抗菌药的预防应用①苄