我国抑郁障碍的生物学机制研究

我国抑郁障碍的生物学机制研究

抑郁障碍是核电站科学中常见的心理障碍。显著而持久的心理状态是主要的临床特征，情感低下并不总是与环境有关。临床上主要包括:抑郁症(重症抑郁)、恶劣心境、脑或躯体疾病伴发抑郁、精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍伴发的抑郁和精神分裂症后抑郁等。至少10%的抑郁症患者可在以后不同时期出现躁狂发作,此时应诊断为双相障碍。1抑郁症障碍的病房负担抑郁症的流行病学研究已有大量报道,由于抑郁症诊断概念及分类上的意见分歧,特别是早期的研究未将单相抑郁和双相障碍分开,故所报道的患病率和发病率数字相差甚远。世界卫生组织(WHO,1993)的多中心全球合作研究中,上海地区的调查结果表明,在综合性医院内科门诊的抑郁症患病率为4.0%,恶劣心境为0.6%。同时期,台湾人群终身患病率为1.5%(Myra,1996),香港等地区华人的患病率也较低,远低于西方国家的患病率,例如美国国立卫生研究所在流行病学责任区的调查显示,抑郁症终身患病率为6.0%,美国新泽西洲则为5.8%(Chen,1999)。2003年,北京安定医院马辛等对北京市15岁以上的人群进行抑郁障碍流行病学研究,发现抑郁障碍的终生患病率为6.87%,其中男性终生患病率为5.01%,女性终生患病率为8.46%。抑郁障碍患者的时点患病率为3.31%,其中男性时点患病率为2.45%,女性为4.04%。从抑郁障碍所致疾病负担来看,WHO(1993)伤残调整生命年(disabilityadjustedlifeyears,DALY)减少最多的前10位疾病中精神疾病占5项,其中抑郁障碍列第1位。中国的预测数据显示,抑郁症占DALY减少的4.2%,抑郁症和自杀占5.9%,提示抑郁症、自杀/自伤是精神障碍中导致疾病负担损失最大的问题。资料显示,抑郁障碍的诊治现况极为严峻,其中临床就诊率:50%~80%的抑郁症患者不寻求治疗;识别率:地市级以上非专科医院对抑郁症识别率不到20%,抑郁症的误诊率高达50%;治疗率:50%的患者接受治疗,仅20%的患者得到充分治疗。鉴于此临床现状,20世纪90年代,WHO发起在全球综合性医院及基层医疗机构中普及精神卫生知识,其中一个工作重点就是心境障碍识别与诊治规范知识的普及。1990年代后期,我国也开始在精神科专科医院及综合性医院开展旨在提高心境障碍诊断水平和推动规范化治疗的工作,诊断和治疗水平有了一定的改善,但与国际水准和现实需要比较还存在相当大的距离。2抑郁障碍的病因2.1抑郁症患者的遗传因素和社会环境因素目前,抑郁障碍的发病原因尚不清楚。从危险因素来看,阳性家族史、生活事件、人格缺陷等因素的联合作用可使个体发生抑郁症的危险性显著增高。较为认同的危险因素包括以下几点:①遗传因素:抑郁症患者的亲属,特别是一级亲属发生抑郁症的危险性明显高于一般人群,约40%~70%的患者有遗传倾向,目前多数认为抑郁症为多基因遗传;②性别因素:成年女性患抑郁症的比例高于男性,其比例约为2∶1;③儿童期的不良经历;④人格特征:具有较为明显的焦虑、强迫、冲动等特质的个体易发生抑郁;⑤心理社会环境:不利的社会环境对于抑郁症的发生有重要影响;⑥躯体因素:躯体疾病,特别是慢性中枢神经系统疾病或其他慢性躯体疾病可成为抑郁症发生的重要危险因素。2.2重症抑郁先证者一级亲属间的双相型障碍抑郁障碍的遗传方式尚无定论,学界倾向于认为双相障碍是一种复杂、多基因的遗传病。群体遗传学研究发现心境障碍先证者亲属的患病率较一般人群高10~30倍,血缘关系越近患病率越高,并且有早发遗传现象。重症抑郁先证者的一级亲属患双相Ⅰ型障碍的可能性较一般人群高1.5~2.5倍。分子遗传学研究发现很多遗传标记均与心境障碍相关联,X染色体、6号染色体、11号染色体、5号染色体、12号染色体、16号染色体、18号染色体、21号染色体以及4号染色体上的易感位点与双相障碍存在连锁关系。特异性候选基因的研究结果提示生物胺相关基因值得深入探讨,如G蛋白耦联受体激酶3型、硫转移酶1A1、酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、单胺氧化酶A及色氨酸羟化酶等。除此之外,全基因组扫描筛选候选基因、候选基因表观遗传学调控的研究逐渐成为现在的研究重点与热点。2.3神经肽与抑郁症神经生物化学以及神经内分泌功能是研究抑郁障碍神经内分泌机制的经典思路与途径。其中,神经生物化学主要包括5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)等,神经内分泌功能主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamus-pituitary-thyroidaxis,HPT)、下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPG)等。目前,受关注的神经肽有神经肽Y、促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、P物质等,研究发现神经肽与抑郁症的发病机制相关。甲状腺激素水平的变化、雌激素的变化、炎性标志物白介素(IL)的水平与抑郁障碍患者的相关性研究也较为充分,同时关于胆固醇的研究也引起了研究者的重视。2.4结构性脑影像的主要内容近年来,神经影像学的研究逐渐增多。随着结构影像学技术计算机断层扫描(computertomography,CT)、核磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)以及功能性影像学技术正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,PET)、单光子发射断层扫描(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)、磁共振波谱(magneticresonancespectrum,MRS)和功能磁共振(functionalMRI,fMRI)在精神科领域的广泛应用,中枢结构与功能的病因学机制研究进入了新阶段。结构性脑影像研究集中于调控情绪的神经环路相关结构的异常,主要涉及额叶—丘脑—边缘系统环路;功能影像学研究提示,最显著的脑区变化涉及内侧前额叶皮质、扣带回前部、杏仁核、海马、丘脑与下丘脑等脑区,而新近学界感兴趣的是前额叶皮质与边缘系统各区域的连接以及这些连接的功能异常。2.5抑郁程度加重神经电生理研究包括睡眠脑电图、脑电图、脑诱发电位(brianevokedpotential,BEP)等途径。初步研究结果显示,睡眠脑电图表现为总睡眠时间减少、觉醒次数增多;快眼动睡眠(rapideyemoving,REM)潜伏期缩短,抑郁程度加重,而抑郁程度越重REM潜伏期越短。大约30%的患者存在脑电图异常,抑郁发作时多倾向于低α频率,而躁狂发作时多为高α频率或出现高幅慢波;抑郁发作患者左、右脑半球平均整合振幅与抑郁严重程度呈负相关,且EEG异常有侧化现象(70%在右侧)。抑郁发作时BEP波幅较小,并与抑郁的严重程度相关;视觉诱发电位(visualevokedpotential,VEP)潜伏期较短,多见于单相抑郁;在药物治疗前,右侧VEP大于左侧;体感诱发电位波幅恢复较慢,潜伏期恢复较快;伴随负变化波幅较低,负性电位延长。脑电地形图及脑电影像技术的发展,使目前神经电生理机制的研究方法有所创新,研究结果与结论趋向于稳定。2.6抑郁症状的发生机制应激性生活事件与抑郁障碍、尤其与抑郁症的关系更为密切。负性生活事件,如丧偶、离婚、婚姻不和谐、失业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故均可导致抑郁症的发生,并认为丧偶是与抑郁症关系最密切的应激源。经济状况差、社会阶层低下者也易患本病。长期的不良处境,如家庭关系破裂、失业、贫困、慢性躯体疾病持续2年以上,也与抑郁障碍发生有关,如同时存在其他的严重不良生活事件,这些不良因素可以引起叠加的致病作用。3关于抑郁障碍的机制研究3.1环腺苷酸和磷酸肌醇系统不平衡引起抑郁国内也探讨了其他新的病因与机制假说,包括第二信使失衡假说。第二信使失衡假说认为,心境障碍发病的关键是环腺苷酸和磷酸肌醇系统不平衡,两者均是与G蛋白耦联的第二信使,环腺苷酸系统功能减退导致抑郁,反之则导致躁狂。血小板蛋白激酶C的变化也是第二信使失衡假说中的重要研究点,腺苷酸环化酶系统功能减退、磷脂酶C系统功能相对亢进导致抑郁。蛋白激酶C作为磷脂酶C系统的重要组成部分,可促进多种蛋白分子磷酸化,调节细胞功能,目前已成为研究的重点。3.2trkb分次激活神经营养失衡假说与神经可塑性密切相关。脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)属神经营养素家族,BDNF与酪氨酸激酶B(tyrosinekinaseB,TrkB)结合,激活参与神经营养因子作用的信号转导途径,对发育过程中神经元的存活、分化、成年神经元的存活与正常功能的发挥均起重要作用。双相发作与突触受体后信号转导、基因转录调控及下游靶基因表达改变有关,通常以cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponsiveelement-bindingprotein,CREB)-BDNF-TrkB通路为研究核心,扩展为研究与调控神经元的生长、发育、轴突生长、新神经连接的形成及增强中枢可塑性相关的所有神经信号通路。3.3mt1和mt2受体的抗剂-5-ht抑郁症患者发作期间MT分泌下降,缓解后MT分泌再度上升。抑郁症患者MT分泌减少和HPA轴活动增加,两者反映去甲肾上腺素能活动下降。5-HT是MT的前体,抑郁症患者脑内5-HT含量降低可致MT合成减少。新型治疗药物阿戈美拉汀(agomelatine)既是MT1和MT2受体的激动剂,也是5-HT2C受体的拮抗剂。目前已经证实,MT1受体介导对下丘脑视交叉上核(suprachiasmaticnucleus,SCN)层神经元放电的快速抑制,而MT2受体介导昼夜节律的时相转换,不同的5-HT受体亚型与SCN中5-HT作用有关,包括5-HT2C受体、5-HT1B受体和5-HT7受体。4研究方法的选择抑郁障碍的研究还应加强多方合作,建立充足的患者样本库,详细地收集患者的临床资料,包括社会人口学资料、疾病的临床类型、应用标准化神经心理学检测工具测评患者的个性特征与人格特质等,对抑郁障碍患者进行更为准确的分类,同时应选用更