利塞膦酸钠片课件

1利塞膦酸钠片目录双膦酸盐介绍积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠不良反响积华固松利塞膦酸钠本卷须知双膦酸盐的结构和活性OHR1OHR2OHPCPOOHO双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的开展按药效学可分为3代。第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对较弱，且由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸钠(etidronate)，为代表。第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠〔alendronate)等，其药物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠〔risedronate),唑来膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起软骨症，并且有良好的消化道耐受性。双膦酸盐类药物活性比照名称R1R2特点抗骨吸收强度依替膦酸钠-CH3-OH1替鲁膦酸钠-H10氯膦酸钠ClCl10帕米膦酸钠NH2-CH2-CH2--OH100奈立膦酸钠-NH2(CH2)5--OH100阿仑膦酸钠NH2CH2CH2CH2--OH1000利塞膦酸盐-OH5000伊本膦酸钠-OH10000不含氮原子BPs结合到三磷酸腺苷(ATP)中，影响细胞能量，导致细胞凋亡1烷烃基氨基BPs干扰FPPS酶，诱导破骨细胞细胞凋亡杂环氮BPs抑制FPPS酶，同时稳定空间构象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨细胞，导致其凋亡抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收选择性地结合在骨吸收的活泼部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收

。新形成的骨量逐渐超过被吸收的骨量治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趋于恢复正常，利膦酸钠的作用机制药代动力学参数利塞膦酸钠阿仑膦酸钠消除(终未）半衰期T1/2480h10年清除率CL30ml/min±达峰时间Tmax1h±终末半衰期：代表药物从骨中解离速率。利塞膦酸钠与骨组织的结合具有良好可逆性，长期服用利塞膦酸钠不会造成药物在骨组织中长期蓄积，即使是在停药后。利塞膦酸钠适应症-

FDA批准适应症利塞膦酸钠绝经期骨质疏松症剂量批准日期预防5mgonceaday2000.4治疗5mgonceaday2000.4糖皮质激素性骨质疏松2000.4预防5mgonceaday2000.4治疗5mgonceaday2000.4Paget骨病30mgonceadayfor2months1998.4男性骨质疏松35mgonceaday2006.129FDA骨质疏松症治疗DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen

AlendronatePO

RisedronatePO

IbandronatePO

IbandronateIV

ZoledronateIV

CalcitoninIN

RaloxifenePO

TeriparatideSC

10利塞膦酸钠是FDA批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物GraphiccourtesyofDr.E.M.Lewiecki利塞膦酸钠对椎体、非椎体骨折均有效RussellRG.Bisphosphonates:anupdateonmechanismsofactionandhowtheserelatetoclinicalefficacy.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57利塞膦酸钠对所有骨折均有效IwamotoJ.Efficacyandsafetyofalendronateandrisedronateforpostmenopausalosteoporosis.CurrMedResOpin.2006May;22(5):919-28.利塞膦酸钠快速降低骨转换率D-PyrNTxCTx一项单中心，开放性研究，15名PMO服用利塞膦酸钠，2周后D-Pyr、NTx、CTx与基线比较分别下降了28%、63%、73%。(p<0.006)迅速，显著起效仅2周…ghRaiszL.Short-termrisedronatetreatmentinpostmenopausalwomeneffectsonbiochemicalmarkersofboneturnover.OsteoporosInt.2000;11(7):615-206个月，起效迅速…ChristianRoux.efficacyofrisedronateonclinicalvertebralfracturewithinsixmonths.CurrMedResOpin2004;20(4).433-439

安慰剂

利塞膦酸钠5mg

仅6个月起效，减少椎体骨折这是一项随机、双盲、多中心的研究，2442名椎体骨折患者，随机分为两组，分别接受利塞膦酸钠和抚慰剂治疗，治疗组6个月起效，显著减少椎体骨折发生率。〔p<0.05〕OsteoporosInt.2021,19:365–372治疗时间：治疗3年，停药1年健康的绝经期妇女〔759名〕分别接受利塞膦酸钠〔5mg398名〕抚慰剂〔10mg361名〕观察BMD，NTX，BAP和椎体骨折风险利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好OsteoporosInt.2021,19:365–372停药后1年内，BMD与BTM均有恢复趋势OsteoporosInt.2021,19:365–372后续效应：停药后1年内，依然能有效降低新发椎体骨折风险

预防非椎体骨折和髋部骨折利塞膦酸钠一年疗效优于阿仑膦酸钠美国洛杉矶加州大学Silverman等的一项队列研究显示,在第1年双膦酸盐治疗期间,接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。

该研究以2002年7月至2004年9月期间每周服用1次利塞膦酸钠(n=12215)或阿仑膦酸钠(n=21615)的两组老年妇女(≥65岁)为研究对象,应用COX比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋部骨折的年发生率(经骨折的其他危险因素校正后)。

结果显示,研究期间共发生非椎体骨折507例,髋部骨折109例;在第1疗期间,利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折发生率分别为2.0%和2.3%,髋部骨折发生率分别为0.4%和0.6%,即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比阿仑膦酸钠组低18%和43%。

利塞膦酸钠-糖皮质激素骨质疏松的一线用药

FDA唯一认证用于预防和治疗糖皮质激素导致骨质疏松的口服药物糖皮质激素性骨质疏松〔GIOP〕是最常见的药物性骨质疏松；发病率仅次于绝经后OP及老年性OP而居第3位在继发性OP中占首位；利塞膦酸钠对绝经后妇女骨密度影响的随机

双盲多中心对照临床研究北京医院北京大学第一医院妇产科复旦大学附属妇产医院天津医科大学总医院北京大学第三医院妇产科杨欣吴宜勇张绍芬樊继援耿力陈淑玲郑淑蓉小结利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新发椎体骨折风险，具有后续效应。治疗3年，停药后1年内，骨密度和骨标记物均有可逆性现象，BAP恢复到绝经前水平。较其它双膦酸盐，即使发生不良反响，也易于后续处理。“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.〞骨密度骨质量骨强度和骨微结构骨转换微损伤累积骨矿化度BMDNIHConsensusConference:OsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapyJAMA2001;285:785-795利塞膦酸钠全面提高骨强度BMD11.5%6.1%3.9%腰椎骨股转子全髋利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠7年临床研究延伸试验CalcifTissueInt.2004,75:462–468利塞膦酸钠全面提高骨强度从基线到3年治疗结束-骨矿化度变化3年后密度峰变化很小(无统计学意义).与基线比较，利塞膦酸钠密度峰产生右移5.1%(p<0.001).

矿化=2.06%(NS)

LS-BMD=0.84%

矿化

=5.1%(p<0.001)

LS-BMD=7.58%

抚慰剂组利塞膦酸钠

5mgRitman&Borahet.al.,EuropeanConnectiveTissueSociety,May8-12,2003,(CTI72(4),PosterP-202.Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠组维持微结构完整性基线1年利塞膦酸钠组对照组利塞膦酸钠全面提高骨强度

1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁体积(BV/TV)Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.与基线比较BV/TV的变化-8-6-4-202468安慰剂利塞膦酸钠*组间比较

p=0.011绝对变化(%BV/TV)*p=0.034

vs基线p=0.25

vs基线利塞膦酸钠全面提高骨强度

1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和间距Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.骨小梁数量-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mm-1p=0.052

vs基线p=0.27

vs基线组间比较

p=0.01骨小梁间距-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mmp=0.056

vs基线p=0.19

vs基线组间比较

p=0.01抚慰剂组利塞膦酸钠组利塞膦酸钠全面提高骨强度通过影响骨结构提高椎体强度〔表观模量〕Dayetal,AnnualMeetingofOrthopaedicResearchSociety2002,Paper#0085*强度:通过显微-CT有限元建模结构计算，反响利塞膦酸钠或阿仑膦酸钠增加BV/TV值。**利塞膦酸钠与抚慰剂的区别(双向方差分析P<0.05).+35%**+40%**表观模量表观模量随机双盲、抚慰剂对照入组病例62例，试验组41例，对照组21例。试验疗程24个月。采用VAS评分方法受试药物的规格、用法用量：利塞膦酸钠片2.5mg/片，1次/日α-骨化醇1.0μg/片1次/日所有受试者均加服钙剂800mg利塞膦酸钠或α-骨化醇对日本原发性男性骨质疏松患者的骨密度，骨转换，背痛和骨折的效果：一项为期2年研究结果JBoneMinerMetab(2021)27:168–174利塞膦酸钠减轻疼痛Pa<0.001Pb<0.001Pa<0.001Pb<0.001Pa<0.001Pb<0.001

利塞膦酸钠缓解骨质疏松患者背痛，3个月，12个月，24个月较α-骨化醇组间、组内均具有统计学意义〔P<0.001〕缓解骨痛利塞膦酸钠-减少再骨折的发生率利塞膦酸钠-VERT研究VERTNA/MN：全面骨折干预研究一项为期3年，北美〔NorthAmerica,NA〕110个研究中心和澳大利亚80个研究中心(Multinationalstudy,MN)，随机、双盲、抚慰剂对照研究，共入组3684名绝经后骨质疏松症患者。所有患者给予钙剂1000mg/日；假设基线时，25-羟基维生素D<40nmol/L，那么给予维生素D500IU/日Placebo2.5mg/日利塞膦酸钠5mg/日利塞膦酸钠椎骨骨折发生率%20301510519/33345/33424/3292918.145/33424/3290-1年137.15.60-3年利塞膦