吡唑啉衍生物的合成及其生物活性

吡唑啉衍生物的合成及其生物活性

1化合物类生物活性农药和药物在人类生活中发挥着重要作用，但也带来了许多问题。农药与医药在造福人类的同时，也使治疗对象的抗药性逐渐增强，另一方面也给自然环境带来了严重的污染。因此，高效、低毒、低残留、作用机制新颖的农药与医药亟待创制。近年来含氮化合物因具有广泛的生物活性而成为研究开发的热点，特别是对吡唑啉衍生物在医药与农药中的应用进行了深入的研究。据相关报道，吡唑啉类衍生物具有广泛的生物活性，如：2005年Cetin等报道了一系列具有抗细菌活性的3-芳基-5-呋喃基吡唑啉衍生物；2011年Deng等报道了具有抗真菌活性的1,3,5-三取代芳基吡唑啉衍生物；2011年Rostom等合成了具有抗癌活性的1-取代酰基-3,5-二取代芳基吡唑啉衍生物；2012年Nadia等合成了一系列具有抗炎活性的3-环丙基-5-芳基吡唑啉衍生物。笔者根据吡唑啉衍生物的用途进行分类，综述吡唑啉类衍生物在医药与农药中的应用情况。2氨基溶菌酶活性2.1化合物生物活性测试Yar等在2006年合成了21个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物在6.25μg/mL的浓度时，对结合分枝杆菌（MTB）、抗异烟肼结合分枝杆菌（INHR-MTB）的抑制率高达99%；化合物在浓度为6.25μg/mL时，对MTB的抑制率达到95%。构效关系表明：当5位引入4-HOC6H4-，1位引入β-C10H7OCH2CO-、C6H5OCH2-时，相应的吡唑啉衍生物对MTB的抗性具有明显的提高。Abdel-Wahab等在2009年合成了4个含苯并呋喃基团、噻唑基团的吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物在浓度为100μg/mL下，对大肠杆菌的抑制范围为25mm（对照药：阿莫西林为20mm）。Ozdemir等在2007年通过活性拼接法，设计并合成了一系列1-（4-芳基-2-噻唑基）-3-（2-噻吩基）-5-芳基吡唑啉衍生物。生物活性测试：对粪链球菌的最小抑制浓度（MIC）分别为：31.25、62.5、125μg/mL;对嗜水性需氧单胞菌MIC为31.25、62.5μg/mL。Ali等在2007年合成了一系列吡唑啉化合物，并将该系列化合物对MTBH37Rv进行抗菌生物活性测试。研究结果表明：化合物在浓度为0.0034μmol/L对MTBH37Rv的抑制率到达99%。Shekarchi等在2008年合成一系列吡唑啉衍生物，生物活性表明：化合物对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌的MIC均大于128μg/mL。Navin等在2012年合成了一系列含喹唑啉环的吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物在浓度为100μg/mL条件下，对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的抑制范围分别为21、22、6、7mm（对照药：青霉素为30、27、31、28mm）。Karthikeyan等在2007年通过活性拼接法，设计并合成了一系列含氟、氯原子及羟基的吡唑啉化合物，测试结果表明：在浓度为12.5μg/mL时，化合物对大肠杆菌的抑制范围分别为18、16mm（对照药：环丙沙星为18mm）；在浓度为6.25μg/mL时，化合物对铜绿假单胞菌的抑制范围分别为22、21mm（对照药物：环丙沙星为25mm）。构效关系表明：当吡唑啉上1位N原子上的苯环连接为p-Cl、2,4-Cl2时，相应的吡唑啉衍生物抗菌活性得到明显的提高。刘新华等在2006年合成了7个新型吡唑啉N-硫代酰胺类衍生物，生物活性测试表明：化合物对大肠杆菌有一定的杀菌活性，最小全杀死质量浓度分别为250、250和250mg/L；化合物对变形杆菌有一定的杀灭活性。2010年柴灵芝等合成了一系列的吡唑啉衍生物，并进行了抗菌活性，测试测试结果表明：化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑制直径为11.2、11.9mm和12.1、11.1mm，构效关系表明：当化合物中含有氟、氯时，抑菌活性大大地加强。2.2化合物对黑曲霉菌的生物活性影响Chawla等在2010年使用微波法合成了6个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物在浓度为500μg/mL时，对白色念珠菌的的抑制范围分别为22、26mm，对黑曲霉菌的抑制范围分别为24、22mm（对照药：氟康唑为26、25mm）。Zhao等在2008年合成了合成34个1-乙酰基-3,5-二取代芳基吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物在浓度为200μg/mL时对黄瓜霜霉病、白粉病菌的抑制率大于90%。Kini等在2008年合成了一系列1-取代芳酰基-3,5-二取代芳基吡唑啉衍物，测试结果表明：化合物在100μg/mL时对黑曲霉菌的抑制范围为20mm（对照药：氟康唑为28mm）。Zitouni等在2011年合成了12个吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物对热带假丝酵母的最小抑制浓度（MIC）分别为1.0、0.5、1.0、1.0、1.0μg/mL（对照药：氟康唑为2.0μg/mL）。构效关系表明：取代基R2的变化对生物活性没有明显的作用，取代基R1的变化对生物活性具有显著的影响，特别是R1为-N(CH3)2、-OCH3时，对生物活性具有很大的提高。Pathak等在2009年合成了一系列1-乙酰基-3-苯乙烯-5-芳基吡唑啉化合物，测试结果表明：在浓度为100×10-6mg/kg时，化合物对白念珠菌、深红色发癣菌的抑制范围分别为1.0、38.4、1.3、29.6;0.8、17.4mm（对照药：灰黄霉素分别为1.0、23mm）。Holla等在2006年合成15个含甲硫基的吡唑啉化合物。生物活性测试表明：在10μg/mL条件下，化合物对黄曲霉菌、白念珠菌的抑制范围为22、23mm；化合物对黄曲霉菌、烟曲霉菌、白念珠菌的抑制范围分别为23、26、22mm；化合物对黄曲霉菌、烟曲霉菌的抑制范围分别为22、20mm（对照药：氟康唑对以上4种菌的抑制范围分别为21、18、21、22mm）；构效关系表明：吡唑啉3位苯环上引入甲硫基对生物活性得到提高有显著的作用；吡唑啉5位苯环上连接-F、-Cl、-SCH3时，相应吡唑啉生物活性有明显的提高。2002年王岩丽等设计合成了10个吡唑啉衍生物，并将其进行抗菌活性测试，生物活性测试结果表明：化合物在浓度为100mg/mL条件下，对芦笋枯病菌的抑制率达到了100%。2.3化合物的合成Budakoti等在2007年合成了8个吡唑啉配合物，并将其对痢疾变形虫的抗性进行生物活性测试，研究结果表明：化合对抗痢疾变形虫的IC50分别为0.5、0.04μmol/L（对照药物：灭滴灵IC50=1.82μmol/L）。Abid等在2009年合成了30个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物对痢疾变形虫的IC50分别为0.58、0.47、0.67、0.51μmol/L（对照药：灭滴灵IC50=1.82μmol/L）。构效关系表明：当吡唑啉环3位上引入间溴苯基、间氯苯基时，对痢疾变形虫活的杀虫活性具有显著的提高。Bhat等在2009年合成10个双吡唑啉环衍生物，生物活性测试表明：化合物对痢疾变形虫的IC50分别为0.42、0.62μmol/L（对照药物：灭滴灵IC50=1.82μmol/L）。构效关系表明：在吡唑啉环1位N原子上连接芳香环的吡唑啉化合物比在1位N原子上连接脂肪环的吡唑啉化合物活性要高。Hayat等在2010年合成10个含喹唑啉环的吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物对痢疾变形虫的IC50分别为0.05、0.31、0.06、0.29μmol/L（对照药：灭滴灵IC50=1.82μmol/L)。Abid等在2005年合成21个吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物对痢疾变形虫的IC50分别为0.7、1.2、0.8、0.6μmol/L（对照药：灭滴灵IC50=1.82μmol/L）。构效关系表明：当吡唑啉环的3位苯环引入-Br、-C时，所合成的化合物对痢疾变形虫的抗性具有显著的提高。Budakoti等在2008年通过活性拼接法，设计合成了8个含喹唑啉环、噻唑环的吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：所合成的8个目标化合物对痢疾变形虫具有很好的抗性，其中化合物对痢疾变形虫的IC50分别为0.14、0.08、0.1μmol/L（对照药物：灭滴灵IC50=1.82μmol/L）。2.4化合物结构活性的提高Roecker等在2007年合成了一系列3,5-二取代吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物对鼠黑色素瘤B16细胞、白血病细胞L1210的IC50分别为2.1、0.5μmol/L（对照药：CombretastatinA4对鼠黑色素瘤B16细胞、白血病细胞L1210的IC50分别为0.002、0.003μmol/L）。构效关系表明：吡唑啉5位引入3-羟基-5-甲氧基苯基时，相应的吡唑啉化合物对鼠黑色素瘤B16细胞、抗白血病细胞L1210的抗性具有较大的提高。Havrylyuk等在2009年合成了8个含噻唑酮的吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：所合成的8个化合物对上述癌细胞具有一定的生物活性，其中化合物对结肠癌细胞HT29的logGI50=-6.37，构效关系表明：噻唑酮5位上的取代基性质对抗癌活性的大小具有显著的影响；在吡唑啉环5位上的苯环邻位引入羟基对抗癌活性具有较大的提高。Shaharyar等在2010年采用活性拼接法，设计并合成了14个含苯并咪唑的吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物对白血病细胞RPMI-8226、结肠癌细胞HCT-116、黑色素瘤细胞SK-MEL-5、卵巢癌细胞OVCAR-3、肾癌细胞UO-31、乳腺癌细胞T-47D的GI50分别为2.76、3.94、2.62、4.17、15.7、3.09μmol/L，构效关系表明：在吡唑啉5位上的苯环引入甲氧基对抗癌活性具有很大的提高。Ebthal等在2011年通过活性拼接法，设计并合成了3个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：化合物对子宫颈癌细胞Hela、乳腺癌MCF7的IC50分别为11.3、19μg/mL。Rostom等在2006年通过活性拼接法，设计合成了一系列吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：化合物对白血病细胞GI50=2.19μmol/L化合物对肾癌细胞的GI50<0.01μmol/L。2009年贾苗辉等对6-F硫色烯并[4,3-c]进行抗肿瘤活性测试，测试研究结果表明：化合物可以抑制肝癌细胞皮下移植瘤的生长，在剂量为1、2、4mg/（kg.d）时，腹腔注射给药抑瘤率分别为13.93%、37.49%、47.45%。2.5化合物的抑菌活性Shoman等在2009合成了7个含硝酸酯基的吡唑啉化合物。生物活性测试表明：在浓度为100mg/kg时，药品注射3h之后，发现大部分药物具有一定的抗炎活性，其中化合物对大鼠脚浮肿的抑制率分别为58±3.95%、56±4.94%、55±2.3%（对照药：吲哚美辛的抑制率为82±4.94%）。Amir等在2008年合成了16个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：在浓度为10mg/kg条件下，药品注射4h之后，发现大部分药物具有一定的抗炎活性，其中化合物抗炎活性抑制率分别为82.45±2.2%、82.45±2.21%、75.38±3.51%（对照药物：氟比洛芬的抑制率为80.7±3.2%）。Sharma等在2010年合成了11个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：在浓度为50mg/kg条件下，药品注射1.5h之后，发现大部分药物具有一定的抗炎活性，其中化合物抗炎抑制率分别为34%、32%。Bashir等在2011年合成了13个吡唑啉衍生物。生物活性测试表明：在浓度为20mg/kg条件下，药品注射5h之后，发现大部分药物具有一定的抗炎活性，其中化合物的抗炎抑制率分别为88.1%、92.5%（对照药：塞来昔布在浓度为20mg/kg时，抑制率为85.7%）。Sahu等在2008年合成了6个吡唑啉衍生物，生物活性测试表明：在浓度为100mg/kg时，药品注射2h之后，化合物的抗炎抑制率分别为38±0.67%、41±0.61%（对照药：塞来昔布在浓度为100mg/kg时，抑制率为34±0.91%）。Rathish等在2009年合成了19个含苯磺酰胺的1,3,5-三取代吡唑啉衍生物。生物活性测试表明，在浓度为20mg/kg条件下，药品注射3h后，化合物的抗炎抑制率为83.3%、79.6%（对照药：塞来考昔为79.5%）；在药品注射5h后，化合物的抗炎抑制率为76.6%、79.6%（对照药：塞来考昔为40%）。Barsoum等在2006年合成了12个双（1-乙酰基-2-吡唑啉化合物）。生物活性测试表明：在浓度为100mg/kg条件下，药品注射3h后，发现化合物的抗炎抑制率为83.78%（对照药：吲哚美辛为72.97%）。2.6化合物对不同光催化反应的抗测定2004年张耀谋等合成了1,3,5-三苯基吡唑啉，并对其除草活性进行测试，测试结果表明：化合物在有光条件下，对稗草根长抑制的IC50为20.01μg/mL，在无光条件下IC50为18.81μg/mL；在浓度为100μg/mL的浓度下，化合物对稗草的根长抑制率为100%。1998年南开大学刘天麟合成了化合物并对其除草活性进行了研究，研究结果表明：在苗前处理，浓度为15×102g/hm2时，化合物对燕麦抑制率为70