药物制剂的稳定性

第十二章药品制剂的稳定性第一节配伍变化的类型药品的配伍变化指多个药品或其制剂配合在一起使用时，常引发药品的物理化学性质和生理效应等方面产生变化，这些变化统称为药品的配伍变化。配伍变化符合用药目的和临床治疗需要的称为合理性配伍变化；否则称为不合理性配伍变化。不合理性配伍变化能设法纠正的称为配伍困难，否则就称为配伍禁忌。研究药品制剂配伍变化，是为了能根据药品和制剂成分的理化性质和药理作用，预测药品的配伍变化，探讨其产生变化的因素，给出对的解决或避免的办法，设计合理的处方、工艺，进行制剂合理配伍，避免不良药品配伍，确保用药安全、有效。配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。但有些药品的配伍则往往同时发生几个变化，如由于发生化学变化而使效价下降或产生有毒物质，则同时可引发药理上的变化。一、物理的配伍变化药品配伍时发生了分散状态或其它物理性质的变化，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药品制剂不符合质量和医疗规定。例如含黏液质的水溶液加入大量的醇产生沉淀；剂量较小的药品与吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)配伍时，因被吸附而在体内释放不完全；乳剂、混悬剂与其它药品配伍，出现粒径变大。物理上配伍变化普通属于外观上的变化，其中某些条件变化时可能恢复制剂的原来形式，但诸多物理的配伍变化是不可逆的，直接影响外观及使用。二、化学的配伍变化药品配伍时发生化学反映，如氧化、还原、分解、复分解、水解、聚合等而产生了新的物质，普通体现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药品制剂的疗效发生变化或产生毒副作用。但有些药品的化学反映从外观上难以看出，如复分解反映，须引发注意。三、药理的配伍变化药理的配伍变化即药品互相作用，也称为疗效的配伍变化，是指药品配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象。药品的这些互相作用有些有助于治疗，有些则不利于治疗。【有关链接】有利的配伍变化须注意的是，有些配伍变化是制剂配制所需要的，如泡腾片运用碳酸盐与酸反映产生CO2使片剂快速崩解；临床上运用药品间拮抗作用来解救药品中毒或消除另一药品副作用，如有机磷轻度中毒时采用阿托品解救；麻黄素治哮喘时用巴比妥类药品对抗其中枢神经兴奋作用等。不应把这些故意进行的配伍变化都看作配伍禁忌。【课堂活动】思考讨论下列配伍与否合理，试分析因素（答案见电子教案）1．青霉素+红霉素2．青霉素+庆大霉素3．甲氧苄啶+四环素4．磺胺嘧啶+维生素C5．利福平+环丙沙星6．黄芩苷+黄连素7．氢氧化铝+氟哌酸第二节物理和化学的配伍变化一、固体药品之间的物理和化学配伍变化（一）润湿与液化某些固体药品配伍时，发生润湿和液化，给生产或贮存上带来因难，影响产品质量。造成润湿与液化的因素重要有：1．反映水的生成由于药品间反映生成水，如固体的酸类与碱类物质间反映能形成水。2．结晶水的放出含结晶水多的盐与其它药品发生反映放出结晶水。如明矾与醋酸铅混合则放出结晶水。3．吸湿固体药品的吸湿与空气中的相对湿度有关，某些水溶性药品在室温下临界相对湿度较高，但混合后混合物的临界相对湿度较单个药品均低，引湿性增强，如制备或贮藏环境的相对湿度较高，则会出现润湿甚至液化。4．形成共熔物某些药品如薄荷脑、樟脑、萨罗、麝香草酚、苯酚等混合后会发生共熔现象，形成低共熔混合物。形成共熔物后对制剂的制备及产品质量有一定影响。但有些液体剂型常运用形成共熔物的液化来进行制备。另外，形成共熔物能增进某些药品的溶解速率和吸取，如氯霉素与尿素的共熔物可加速氯霉素的溶解和吸取。（二）结块散剂、颗粒剂由于药品吸湿后又逐步干燥会引发结块。出现结块阐明制剂变质，有时会造成药品分解失效。（三）变色药品间发生氧化、还原、聚合、分解等反映时，产生带色化合物或发生颜色变化，这些现象在光照、高温及高湿的环境中反映更快。如含酚基化合物与铁盐作用，或受空气氧化都能产生有色物质。（四）产愤怒体产愤怒体是药品发生化学反映的成果。碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药品配伍产生CO2；铵盐与碱类药品混合可能产愤怒体，如溴化铵等铵类与强碱性药品配伍可放出氨气。二、液体药品之间的物理和化学配伍变化注射液间的物理和化学配伍变化重要体现为混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。有些配伍变化肉眼观察不到，因此带来的危害更严重。输液中产生配伍变化的因素诸多，重要有下列几方面：（一）输液的构成惯用的输液有5％葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液、转化糖注射液及多个含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液普通都比较稳定，常与注射液配伍。【有关链接】因性质特殊不适宜与其它药品注射液配伍的输液1．血液血液不透明，产生沉淀混浊时不易观察；并且成分极其复杂，与药品的注射液混合后可能引发溶血、血球凝聚等现象。2．甘露醇在水中溶解度(25℃)为1:5.5，故甘露醇注射液(含20％甘露醇)为一过饱和溶液，但普通不易析出结晶(如有结晶析出，可加温到37℃使之完全溶解后应用)，但若加入某些药品如氯化钾、氯化钠等溶液能引发甘露醇结晶析出。3．静脉注射用脂肪油乳剂这种制品规定油的分散程度很细，油相直径在几个μm下列。因乳剂稳定性受许多因素影响，加入药品往往能破坏乳剂稳定性，产生乳剂破裂、油相合并或油相凝聚等现象，故与其它注射液配伍应谨慎。（二）输液与注射液间的配伍变化1．溶剂构成的变化注射剂有时为了有助于药品溶解、稳定而采用非水性溶剂如乙醇、丙二醇等，当这些注射剂加入输液(水溶液)中时，由于溶剂构成的变化而析出药品。如氯霉素注射液溶剂重要为丙二醇，若用水性输液稀释，浓度高于0.25％时，会出现氯霉素沉淀。2．pH值的变化注射液的pH值是个重要因素。两种药品溶液的pH值相差较大，发生配伍变化的可能性也大。pH值的变化可能引发沉淀析出、加速分解或发生变色反映。例如：5％硫喷妥钠10ml加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。许多药品在不同pH条件下分解速度也不同，如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中(pH约6.45)24h分解3％，若在糖盐水中(pH约5.5)24h则分解32.5％。在加有酒石酸去甲肾上腺素的5％葡萄糖注射液中，再加入磺胺嘧啶钠注射液(pH值9.5~11.0)，去甲肾上腺素变色。3．缓冲容量有些药液会加入缓冲剂保持pH值相对稳定，缓冲剂克制pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有乳酸根、醋酸根等有机离子，有一定的缓冲容量。但某些在酸性溶液中沉淀的药品，在含有缓冲能力的弱酸性溶液中也会析出沉淀。如5％硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液(500m1)中不产生变化，但加入含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。4．离子作用有些离子能加速某些药品的水解反映。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的水解。5．直接反映某些药品可直接与输液中的成分反映。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下形成螯合物而产生沉淀。6．电解质的盐析作用胶体溶液型注射液，例如两性霉素、血浆蛋白、右旋糖酐等注射液加入到生理盐水、氯化钾、葡萄糖酸钙等含有强电解质的注射液中时，会因盐析作用或因胶粒上的电荷被中和而产生凝集。7．聚合反映有些药品在溶液中可能形成聚合物。如10％氨苄青霉素的浓储藏液虽贮于冷暗处，但放置期间pH稍有下降就会由于形成聚合物而出现变色，溶液变黏稠，甚至产生沉淀，聚合物形成程度与时间及温度都有关，聚合物会引发过敏。8．药品与机体中某些成分的结合某些药品如青霉素能与蛋白质结合，从而增加变态反映的发生,因此这种药品加入蛋白质类输液中使用是不当当的。（三）注射液之间的配伍变化临床上，经常将两种或两种以上的注射液加入输液中一起静滴。多个注射液混合后，药品的配伍变化更容易发生。这方面的配伍变化，大多是由于pH值的变化而影响的。【有关链接】注射剂配伍变化的普通规律有机弱酸盐与有机弱碱盐的注射剂配伍时，因发生复分解反映生成大分子有机盐而析出沉淀；有机弱酸(或弱碱)盐注射剂与其它注射剂配伍时，若pH值下降(或上升)，则易析出有机酸(或碱)结晶沉淀；含有易水解基团药品的注射剂，在过高或过低pH值条件下，均易被水解，故不适宜与弱酸强碱盐或弱碱强酸盐的注射剂配伍使用；含有易氧化基团药品的注射剂，在偏碱性条件下易被氧化变色，故不适宜与碱性药品的注射剂配伍使用；抗生素与其它注射剂配伍时，若混合液的pH值与抗生素最稳定的pH值相差较远，则抗生素易失效；含钙、镁离子的注射剂与许多注射剂配伍易产生沉淀，含三价铁离子的注射剂与其它注射剂配伍，易发生颜色变化。（四）影响配伍变化的其它因素1．配合量这一因素实质上是浓度问题，配合量的多少会影响药品的浓度，而药品在一定浓度下会出现沉淀或降解速度增加。两种含有配伍变化的注射剂在高浓度、等量混合时，易出现可见性配伍变化。若先将它们稀释后再混合，则不易发生变化。如间羟胺注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液等量混合，则有晶体析出，若先用生理盐水分别稀释后再混合，则无晶体析出。2．反映时间有些药品在溶液中的反映很慢，个别药品的注射液混合后几小时出现沉淀，应在规定时间内输完。如输入量较大时可分几次输入，每次重新配制，这样还可减少输液被污染的机会。3．混合次序药品制剂配伍时的混合次序极为重要，可用变化混合次序的办法来克服某些药品混合时产生的沉淀现象。如1g氨茶碱与300mg菸酸配合，如将两种药液混合后再稀释则会析出沉淀，但先将氨茶碱用输液稀释至100ml再慢慢加入菸酸则可得到澄明溶液。【有关链接】其它因素的影响反映速度受温度影响很大。普通输液过程中温度波动不大，但须注意注射液混合后至注射(输入)前这段时间要短。如粉针剂配成储藏浓溶液待用时，应贮存于冷暗处，以防因温度过高或时间过长变质。有些药品的注射液须在安瓿内充填惰性气体避免被氧化；有些药品如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液，可因吸取空气中CO2而有析出沉淀的可能。许多药品对光敏感，如硝普钠、两性霉素B、呋喃妥因钠、维生素B1等药品。这些药液应以黑纸遮好，避免强光照射。有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于主成分本身而是原辅料中的杂质引发的。例如氯化钠原料中含微量钙盐，与2.5％枸橼酸钠注射液配合可产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。中草药注射液中未除尽的高分子杂质在长久贮存中，与输液配液时可出现混浊沉淀。注射剂中经常加有缓冲剂、助溶剂、抗氧剂等附加剂，它们之间或它们与药品之间也可发生反映而出现配伍变化。另外，油性溶液、油混悬液等注射液，由于油水不相混溶，这些注射液与水性注射液配伍后普通状况下得不到均匀的分散体系，普通不适宜配伍使用。第三节配伍变化处方的解决一、解决原则解决的普通原则应当是理解用药意图，发挥制剂应有的疗效，确保用药安全。在审查处方发现疑问时，首先应与处方医师联系，理解用药意图，明确对象及给药途径作为配发的基本条件。例如患者的年纪、性别、病情及其严重程度、用药途径等，对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症。之后，再结合药品的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对处方成分、剂量、发出量、使用方法等各方面进行全方面审查，拟定克服办法，必要时还须与医师联系，共同拟定解决的办法，使药剂能在具体条件下，较好地发挥疗效并使病人使用方便，确保用药安全。二、解决办法疗效的配伍禁忌必须在理解医师用药意图后，共同加以矫正和解决。物理或化学配伍禁忌的解决，普通可在上述原则的基础上按下列办法进行：1．变化贮存条件有些药品在使用过程中，由于贮存条件的影响会加速沉淀、变色或分解，故应在密闭及避光条件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不适宜多。2．变化调配次序变化调配次序能避免某些不应产生的配伍禁忌。在诸多溶液中，混合次序均能影响生产工序的繁简与成品的质量，如三氯叔丁醇与苯甲醇各0.5％在水中配伍时，三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢，但极易溶于苯甲醇，可先将两者混合，然后加注射用水至规定。3．变化溶剂或添加助溶剂等变化溶剂是指变化溶剂容量或改用混合溶剂，惯用于避免或延缓溶液剂析出沉淀或分层。当药品因超出本身的溶解度而析出沉淀时，用此办法可有效地克服。如制备含电解质的芳香水剂时易析出挥发油，将芳香水剂稀释后可消除；如果加适宜的混合溶剂、助溶剂、表面活性剂也能得到澄明溶液。4．调节溶液pH值氢离子浓度的变化能影响诸多微溶性药品的稳定性，另外氢离子浓度的变化往往能使某些药品的氧化、水解或降解等作用加速或延缓(见本章第二节)。这类型的药品非常多，对于注射用药品，精确地控制氢离子浓度更为重要。5．改换药品或变化剂型征得医师的同意后可改换药品，但所换药品的疗效应尽量与原药品近似，使用方法也应尽量与原方一致。注射剂之间若发生物理化学配伍禁忌时，普通不能配伍使用，可分别注射或建议医师用其它的注射剂。【重点提示】药剂人员无处方权，对医师处方只有调配权与回绝调配权，碰到有配伍禁忌的处方，不能私自修改，应与处方医师联系，由处方医师决定如何解决。现在，通过长久实践已编制了多个药品配伍变化表，如《256种注射液物理化学配伍禁忌表》、《八十种中草药浸出液配伍变化表》等以及药品配伍变化计算机软件供使用者核对与参考。这些资料对临床判断配伍变化有重要的参考价值，但应注意判断的状况与否与资料中的状况一致，如浓度、温度、pH值、溶剂及附加剂等。另外，同一药品制剂各厂制备的处方构成可能不同，往往产生不同的成果，要特别注意。【有关链接】配伍变化的研究办法研究配伍变化的惯用的具体办法有下列几个：1．可见性配伍变化的实验办法这一类的实验办法较多，重要是将两种药液混合，在一定时间内肉眼观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。对有沉淀或混浊产生的配伍，为理解其因素，有时向该混合液中加入酸或碱调节恢复pH值，观察沉淀与否消失，或将沉淀滤出，用紫外光谱等办法观察与否形成了新物质。本法操作简朴，但误差较大，且受多个因素影响，如浓度、配合量、混合次序、观察办法和时间等。2．测定变化点的pH值许多注射液的配伍变化是因pH值变化引发的，因此可用pH值的变化作为参考，预测配伍变化。办法以下：取10ml注射液，测定pH值。再滴加0.1mol／L的盐酸或氢氧化钠