老年人感染诊疗指南

老年人感染诊疗指南第一节老年人的免疫功能变化与感染一、概述相对于普通人群，老年人更易罹患多种感染性疾病，且死亡率更高。其原因包括环境暴露的增加、伴随增龄而导致的生理功能的衰退、慢性疾病的共存及免疫功能变化等。其中免疫功能变化起着重要的作用。随着年龄的增长，NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等天然免疫重要成分的功能明显下降。因此老年人免疫状态和抗感染能力下降，对细菌、病毒引发感染的易感性增加，自身免疫病的发生率和肿瘤的发生率增加。与衰老相关的免疫系统的变化对自然免疫影响不大，甚至有所增强。衰老主要影响获得性免疫，尤其是细胞免疫；体液免疫的改变主要是由于细胞免疫改变的结果。人体通过两种免疫方式来清除原体和肿瘤细胞：自然（先天）免疫和获得性（后天）免疫。二者相对独立而又相互作用。当机体遭受外界攻击时，自然免疫反应快速，但不完全；获得性免疫反应缓慢，但更为精确。自然免疫具有相对严格的结构限制性，而由T和B淋巴细胞介导的获得性免疫则具有相当的广泛性、通用性和可变性。二、自然（先天）免疫的变化当异体抗原刺激机体时，自然免疫系统运用大量的受体、细胞因子及趋化因子进行反应，但并不依赖于免疫记忆及记忆淋巴细胞的增殖。自然免疫系统反应迅速，信号受体的活化可以启动细胞因子和共刺激分子（costimulatorymolecule）的产生和释放。自然免疫系统由树突细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞及补体系统等组成。1.树突细胞树突细胞为CD4+T辅助淋巴细胞的抗原呈递细胞。实际上，树突细胞起着重要的免疫调节作用，并在自然免疫和获得性免疫反应之间起着重要的连接作用。抗原呈递是启动免疫反应的关键步骤，T淋巴细胞也需树突细胞表达其他分子作为信号，使其更好地激活。在老龄化对树突细胞影响方面的研究较少。一般而言，老年人树突细胞较年轻人少。但是，即使是老年人，树突细胞仍具有抗原呈递作用，如细胞表面分子的表达和诱导T淋巴细胞活化及促进其增殖等。2.巨噬细胞巨噬细胞是病原体侵入上皮黏膜屏障后最先接触的细胞，专门吞噬和杀死细胞内的病原体，并对肿瘤细胞有细胞毒性作用，还有抗原呈递作用。细菌能激活巨噬细胞产生大量化学物质和细胞因子，启动急性相炎症反应，增强自身的杀菌活性，刺激其他细胞产生细胞因子，提高T辅助淋巴细胞的活性。老年人巨噬细胞的吞噬功能和抗原呈递能力显著降低，抗原清除率显著下降。此外巨噬细胞对肿瘤的毒性作用也下降，使老年人的肿瘤易感性增加。3.自然杀伤细胞（NK细胞）在缺乏任何激活的条件下，NK细胞能主动杀死靶细胞。亦参与宿主对各种肿瘤及感染疾病的防御作用。老年人自然杀伤细胞的数量随增龄而增高，但其功能并未受到损伤，甚至增强，以填补由获得性免疫减弱而产生的“免疫空白”。NK细胞活性增强通常与能表达NK表型的细胞比例增加有关。研究发现，年龄超过100岁的老年人也可以有效抵抗感染，因为其NK细胞系统功能完好，可以移行并有效杀灭靶细胞，而NK细胞受损的老年人易于感染流感、结核等疾病。因此，NK细胞的活性降低是疾病的前兆，保持NK细胞的活性有助于延长寿命。4.补体非特异性防护物质，配合抗体、细胞因子等发挥抗感染免疫作用。健康老年人的补体水平较年轻人略有下降。在细菌感染过程中，年龄相关的差异性更为明显，年轻的急性菌血症患者补体水平显著上升，而老年患者升高却不明显。在抗病毒感染中，补体仅可增强抗体对某些病毒的灭活和溶解作用，直接防御作用并不突出。三、获得性（后天）免疫的变化1.胸腺退化胸腺为原发的淋巴器官。人类的胸腺在出生后不久就开始逐渐退化，到60岁时几乎被脂肪组织完全替代。胸腺退化与萎缩被认为是外周淋巴器官中T细胞数量减少的主要原因。胸腺产生一些免疫调节性激素，能影响原始T淋巴细胞的分化，对成熟B和T淋巴细胞也可能有活化作用。随着年龄的增长，胸腺激素水平下降。60岁以上的老年人，其中一些激素在血浆中已检测不出。2.T淋巴细胞功能Ⅰ类MHC抗原复合物能促进CD8+T淋巴细胞分化为细胞毒T淋巴细胞，CD4+T淋巴细胞仅对Ⅱ类MHC抗原复合物起辅助作用。T辅助淋巴细胞能增强巨噬细胞的细胞内杀伤作用，以及促进B淋巴细胞的抗体产生、细胞毒T淋巴细胞的无性繁殖。随年龄增长，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞的绝对数量下降，活性改变，导致保护性免疫功能下降。现已证实，老年人存在较弱遗传异源性，可出现T辅助淋巴细胞功能严重缺陷。老年人的T淋巴细胞细胞毒性及对有丝分裂原和抗原的增殖反应性也显著下降。这一增殖缺陷的部分原因是老年人T淋巴细胞对生长因子白介素2的逃避及应答能力低下所致。T细胞的表面标志随着T细胞的衰老而变化。最重要的是CD28的减少。这种T细胞表面抗原参与协同刺激T细胞过程使T细胞活化。在出生时CD28这种协同刺激分子在大约99%的外周细胞表面表达，这一比例随着年龄的增加而不断下降。20~40岁的健康人大约13%的外周血T细胞缺乏CD28分子的表达，70~90岁已增加到29%，百岁时达到36%。早一些的报道指出百岁老人CD28-的T细胞伯比例可高达45%。体内CD28分子的来源和意义已经成为许多人研究的对象，利用体外模型有人指出CD28分子的丢失与T细胞的增殖衰老密切相关。老年人T淋巴细胞介导的免疫功能低下，也与T辅助淋巴细胞和细胞毒母细胞产生减少及CD4+和CD8+T淋巴细胞的分布异常有关。与B淋巴细胞一样，T淋巴细胞，尤其是CD8+T淋巴细胞在多数健康老人中能单克隆或寡克隆衍生。克隆衍生的CD8+T淋巴细胞缺乏CD28表面分子，该分子为优先活化的核心受体，故极有可能导致免疫衰老。3.B淋巴细胞功能B淋巴细胞产生抗体，并作为抗原的受体分布在细胞表面。由细胞表面特异性免疫球蛋白受体识别外来抗原，这是诱导体液免疫反应的第一步。随着年龄增长，体液免疫功能在质量和数量上都有一定的削弱。老年人B细胞总数减少，但表达CD5分子的B细胞（B-1B细胞）增多，并使自身抗体产生增多。老年人变异B细胞数量的增加导致B细胞克隆进行性恶性转变。其结果是恶性B细胞比例逐渐增高。对多数外来抗原的亲合力也减少。血清ⅠgM水平下降，尽管其下降的重要性尚不清楚。老年人免疫球蛋白水平显著增高，尤其是ⅠgG(ⅠgG1、ⅠgG2、ⅠgG3）、ⅠgA,可能为各种内源性抗原（如自身抗体等）或细菌内毒素等致敏多克隆淋巴细胞株所致。B细胞数量与功能的改变导致体液免疫功能紊乱，如高球蛋白血症、自身抗体产生、自身免疫性疾病、淋巴细胞增殖性疾病。抗体产生的质量较数量更为重要。随年龄增长，B淋巴细胞产生较少的保护性抗体，抗体与抗原特异结合的稳定性不好。如老年人接种肺炎疫苗后，尽管能产生大量的特异性抗体，但不能对肺炎球菌起防御作用。多数B淋巴细胞功能是由T淋巴细胞及其产物调节的，所以随年龄增长，体液免疫功能下降，很难区别是由内在的B淋巴细胞功能缺陷，抑或T淋巴细胞功能缺陷所致。4.黏膜免疫性的改变黏膜免疫能抑御感染；某些感染的防循与外在抗体分泌数量的关系，较血清抗体滴度更为密切。随年龄增长，黏膜免疫力下降，易患感染。四、免疫衰老与感染性疾病免疫衰老（Immunosenescence）通常发生隐匿，很多通常发生在老年人的慢性疾病，反过来可影响老年人的免疫功能。遗传和环境因素在免疫功能紊乱方面也起着非常重要的作用。由于免疫衰老是由功能紊乱所致，而不是免疫系统成分的直接耗竭。故理论上说，应该是可逆的。激素和非激素类药物治疗（如生长激素、脱氢表雄酮、褪黑激素、锌、维生素E等）具有可靠疗效，也有助于老年人有效免疫功能的恢复。现已明确，免疫衰老与感染性疾病相关，如带状疱疹、结核病等。年龄在45~85岁之间，带状疱疹的发生率要高出5倍以上，这与年龄增长，带状疱疹病毒的细胞免疫缺陷相关。老年住院患者对潜在的EB病毒感染也有内源性反应。随年龄增长其特异性抗体产生减少，能部分说明老年人为何肺炎、流感、心内膜炎及破伤风的患病率及死亡率高。尽管医院内感染的病原体较复杂，但60岁以上老年患者占所有医院内感染的65%以上，说明与年龄增长、抗体水平下降有关。老年人也易发生寄生虫感染，尤其是蠕虫、原虫感染。然而，感染的危险性很难完全归咎于免疫衰老，也可能由于各种器官功能与结构的病理生理改变，导致某些特殊部位的感染。如咳嗽反射功能的下降导致黏液纤毛的清除功能下降，使菌群改变，并增加口咽部细菌的定值，导致与免疫无关的严重呼吸道感染。又如尿抑菌特性缺失及肾酸化尿液功能下降，以及膀胱排尿不畅，致使老年人易