棘白菌素的药物治疗进展

棘白菌素的药物治疗进展

目前，很少有药物可以有效治疗深层细菌感染，尤其是免疫缺陷和播散性真菌感染。致病真菌与其哺乳类宿主都是真核生物,在基因、结构和代谢等方面有许多相同之处。因此,研制理想抗真菌药物时应考虑到:药物只作用于真菌特有的结构或代谢过程,而不影响宿主,这样才能提高抗真菌药物的有效性和安全性。自21世纪初,在临床上开始应用的一类新型抗真菌药物棘白菌素(Echinocandins)具体体现这一抗真菌药物的研发思想。目前,已上市的这类药物包括卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin)。卡泊芬净是第1个上市(2001年)的棘白菌素类药物,由Merck研发,商品名Cancidas;米卡芬净由日本藤泽公司研发,商品名Mycamine,2002年首次在日本上市,2005年经美国FDA批准上市的第2个棘白菌素类抗真菌药;阿尼芬净由Vicuron制药公司研发,后被辉瑞公司收购,商品名Eraxis,2006年在美国上市。为指导临床医生合理使用这类药物,本文对此3种药物的研究现状和进展进行综述。1-134-葡聚糖此类药物的作用机制均相同,作用的靶点均为β-(1→3)-葡聚糖合成酶,该酶为真菌所特有,不存在于人类及其他哺乳动物体内。该酶合成真菌细胞壁的重要多糖组分β-(1→3)-葡聚糖,研究表明β-葡聚糖可占细胞壁干重的60%左右,其与几丁质构成细胞壁的骨架结构,这两种多糖在保持细胞完整和结构稳定等方面起重要作用。棘白菌素类药物抑制真菌β-(1→3)-葡聚糖合成酶后,造成细胞壁中β-葡聚糖含量减少,引起细胞壁结构破坏,最终致使菌体破裂、死亡。2卡泊芬净、米卡芬净的合成脂肽该类药物的结构均相似,为天然或半合成的脂肽,均有两性分子的六肽环,连接脂类侧链。卡泊芬净是在Glarealozoyensis发酵产物基础上合成的脂肽;米卡芬净是Coleoptiomaempedri产物经酶解产生六肽后再连接上脂N-乙酰基侧链而形成的脂肽;阿尼芬净是在构巢曲霉发酵产物基础上的半合成脂肽,其侧链为烷氧三苯基。3药物的代谢和代谢卡泊芬净仅为静脉剂型,口服生物利用度很低(<0.2%)。单剂给药50mg和70mg,1h即能达到血药浓度峰值,血浆峰浓度分别为7.6μg/mL和12.3μg/mL,谷浓度则为0.8μg/mL和1.3μg/mL。如果首剂给予负荷剂量,每天给药50mg或70mg,血浆谷浓度也超过1μg/mL,即远远高于体外抗念珠菌MIC90。与血浆白蛋白高度结合(97%)。能广泛分布于体内组织。其血浆清除较慢,与代谢和排出无关,主要因为药物在组织中分布,尤其是肝细胞。在肝脏中代谢缓慢,主要通过水解和(或)N-乙酰化,对中度肝功能不全的患者要降低剂量。单剂给药后前2d,药物排出很少,5～6d后在尿和粪便中排出达到峰值。其不与细胞色素P450酶系统和P-糖蛋白作用。米卡芬净为静脉制剂,口服吸收不良。半衰期为14～15h。总血浆蛋白结合至少99%。平均血浆峰浓度为(2.46±0.27)μg/mL(7d)。在肝脏中代谢,以无活性成分经胆汁和尿液排泄。其不经细胞色素P450酶系统代谢。严重肾损不影响其药代动力学,故不需调整剂量。与成年人比较,老年人药代动力学参数无变化,儿童(2～17岁)的变化也很小。尚不清楚其是否能通过血脑屏障。在棘白菌素类药物中,阿尼芬净很独特,其通过一系列生物转化,在血浆中缓慢降解,而非代谢。超过90%的阿尼芬净在血液中缓慢化学降解,被非特异性肽酶作用形成开环产物。阿尼芬净半衰期约为24h,而其降解产物半衰期约为4d。阿尼芬净降解不经细胞色素P450酶系统代谢,在尿中极少出现药物或降解产物。降解产物则经胆汁由粪便排泄。对于任何程度肝损伤的患者,使用阿尼芬净都不需要调整剂量。肾功能不全的患者也不需要剂量调整。研究表明,儿童接受0.75mg·kg-1·d-1与成人50mg/d的药代动力学参数相似。4抗感染4.1米卡芬净主要抗菌活性卡泊芬净对酵母、丝状真菌、双相真菌均有效。念珠菌属中,对白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、乳酒念珠菌为杀菌活性,MIC90为0.06μg/mL;对近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、克柔念珠菌也有效,MIC90为0.5μg/mL。对曲霉为抑菌作用,烟曲霉(24h平均MIC为0.73μg/mL)、黄曲霉(2.72μg/mL)、黑曲霉(0.41μg/mL)、杂色曲霉和土曲霉(0.5μg/mL);80%曲霉属抑制浓度<1.0μg/mL。米卡芬净总体上对念珠菌属MIC<0.25μg/mL,对白念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、乳酒念珠菌表现为有效但较慢的杀菌活性;对近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、克柔念珠菌也有效,但MIC90略高。对曲霉为抑菌作用,MIC值低于两性霉素B(AmB)、伊曲康唑。对少数青霉、淡紫拟青霉、宛氏拟青霉有效。对双相真菌(组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、马内菲青霉)的菌丝相抑菌活性强,但对孢子相则较弱。对毛样枝孢霉、外瓶霉、裴氏着色真菌、赛多孢中度有效。阿尼芬净体外对念珠菌属良好的抗菌活性,对白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、星形念珠菌、玫瑰念珠菌表现为杀菌活性;对其他抗真菌药物天然不敏感的念珠菌也有效,如对唑类天然耐药的克柔念珠菌,对AmB耐药的葡萄牙念珠菌,对其他棘白菌素不敏感的近平滑念珠菌。对曲霉也有很好的抑菌作用,体外研究发现其与AmB联合,对曲霉和镰刀菌有增效作用;也与伏立康唑、伊曲康唑对曲霉属有协同作用。3种药物对新生隐球菌、毛孢子菌、接合菌、镰刀菌、波氏假阿利叶肿霉无效。3种棘白菌素对酵母和霉菌的提外抗菌活性的比较见表1,2。(续表1)4.2中性骨髓减少的鸡亚急性统一me在免疫组化和细菌耐药间的竞争对侵袭性念珠菌感染动物模型研究发现,卡泊芬净有杀菌活性,能减低器官菌量,延长严重免疫缺陷模型的存活期,且对唑类药物耐药的念珠菌感染也有效。可延长播散性和肺部曲霉感染模型的存活时间,但对组织内菌量的影响有差异。小鼠播散性氟康唑耐药白念珠菌感染模型研究发现,米卡芬净(1mg·kg-1·d-1)在减低肾脏菌量、延长存活期等指标上,与AmB相似。在持续性中性粒细胞减少的侵袭性肺部曲霉感染兔模型研究中,单用米卡芬净能延长存活时间,但不能降低肺中菌量。但与其他抗真菌药物(AmB、ravuconazole)联合应用,则能明显降低侵袭性肺部曲霉病模型的病死率、器官菌量和血清中半乳糖甘露聚糖(续表2)抗原含量。对氟康唑耐药的白念珠菌感染引起的兔食道念珠菌病模型进行研究发现,阿尼芬净对各部位感染清除呈剂量依赖,而AmB作为对照只降低了舌部的菌落形成单位(CFU)的量。中性粒细胞减少的兔亚急性念珠菌病模型中,当阿尼芬净≥0.5mg·kg-1·d-1时对肾脏白念珠菌的清除为剂量依赖,当增至20mg·kg-1·d-1时显著延长存活期。阿尼芬净能延长侵袭性曲霉感染兔模型的存活期,降低抗原血症。5临床疗效研究[3、3、5、6、17、18、19、20、21、22]5.1测定指标及疗效卡泊芬净为静脉注射剂型。应缓慢静脉给药(约>1h),不能用含葡萄糖制剂稀释。通常推荐剂量为50mg/d。对侵袭性念珠菌、曲霉感染以及中性粒细胞减少发热患者的经验治疗,第1天予冲击剂量70mg,随后50mg/d,疗程根据患者临床反应而定。对食道和口咽念珠菌病,不推荐冲击剂量。儿童(3个月～17岁)剂量为,第1天予冲击剂量70mg·m-2·d-1,随后50mg·m-2·d-1。细胞减少伴发热患者的经验治疗一项随机、双盲、多中心研究中,入组标准为中性粒细胞记数<500/持续超过4d,静脉给予抗生素治疗≥96h,而体温仍高于39℃者。卡泊芬净组(556例)予第1天冲击剂量70mg,后50mg/d;AmB脂质体组(539例)予3mg·kg-1·d-1。每组各有27例证实为真菌感染。评价总体显效率,包括5个方面指标:①基线真菌感染治疗成功率;②治疗中或治疗后7d内有无真菌感染;③治疗后存活≥7d;④发热消退;⑤有无因无效或毒性反应而终止治疗。两组总体有效率均为34%,但在①、③、⑤指标上,经统计学检验,卡泊芬净组均高于AmB脂质体组。总死亡率前者为10.8%,后者为13.7%。食道念珠菌病3项评价卡泊芬净治疗食道和口咽念珠菌病随机、双盲临床研究,比较卡泊芬净(50mg/d)与氟康唑(200mg/d,IV)或AmB(0.5mg·kg-1·d-1),受试者经内镜和真菌学检查确诊为食道和(或)口咽念珠菌病。研究1结果为卡泊芬净(81例)与氟康唑(94例)组的临床显效率分别为81%和85%,真菌清除率清除率分别为73%和81%。研究2结果为卡泊芬净(34例)与AmB(35例)组的临床显效率分别为91%和63%,真菌清除率清除率分别为>75%和=55%;研究3结果为卡泊芬净(46例)与AmB(54例)组的临床显效率分别为74%和63%,真菌清除率清除率分别为76%和61%。侵袭性念珠菌病一项随机、双盲研究比较卡泊芬净与AmB治疗侵袭性念珠菌病的疗效,在静脉给药结束时,卡泊芬净组临床有效率为73%,AmB组为62%,经统计学检验,卡泊芬净非劣效于AmB组;有效是指所有症状和体征消失以及念珠菌完全清除。侵袭性曲霉病(IA)两项前瞻性、非对照研究评价了卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉病的疗效,受试者均为确诊或疑似肺部IA(p-IA)或肺部以外IA(ep-IA)。结果显示痊愈率为20%,显效率为44%(p-IA53%,ep-IA18%)。另一项研究显示,痊愈率为5%,显效率为45%(p-IA64%,ep-IA19%)。5.2患者临床疗效评价为静脉注射剂型。应缓慢静脉给药(约>1h)。对预防骨髓干细胞移植受者移植前预防用药推荐剂量为50mg/d;对食道性念珠菌病则为150mg/d,疗程根据患者临床反应而定。念珠菌感染一项多国、双盲、非劣效检验研究比较卡泊芬净(150mg/d)和氟康唑(200mg/d)治疗合并食道念珠菌病的HIV患者疗效,受试者共523例,平均疗程为14d,内窥镜治愈率分别为87.8%与88%,临床治愈率分别为94.2%和94.6%。119例念珠菌血症受试者(其中18例儿童),米卡芬净成人剂量为50～100mg/d,儿童为1～5mg·kg-1·d-1,总成功率为83.2%,中性粒细胞减少受试者成功率为73%,不减少者为86%。曲霉感染283例侵袭性曲霉感染成人和儿童(22%)入组一项大规模、开放、多国的II期临床研究,米卡芬净治疗组有效率为45%,儿童和成人无差异。预防性用药一项大规模、随机、双盲、多中心、对照的III期临床研究评价米卡芬净(50mg/d或体重<50kg者则为1mg·kg-1·d-1)和氟康唑(400mg/d或体重<50kg者8mg·kg-1·d-1)在骨髓干细胞移植受者移植前预防用药的疗效。入组825例成人和儿童,在治疗后4周内无真菌感染和中性粒细胞减少性发热不需要转用多烯类药物治疗者则认为预防成功。米卡芬净组成功率优于氟康唑组(80%和73.5%;P=0.03)。5.3血症感染型md-d为静脉注射剂型。推荐剂量50～100mg/d已超过临床有效治疗所需要的药物浓度。食道念珠菌病:初始冲击剂量为100mg,随后为50mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要≥14d,或症状消失后后再予≥7d。念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药≥14d。FDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。食道念珠菌病一项研究结果为,阿尼芬净组(初始冲击剂量为100mg,随后为50mg/d)内窥镜有效率97%(242/247例)而氟康唑组(初始冲击剂量为200mg,随后为100mg/d)则为98.8%(252/255例)。另一项剂量范围研究结果表明,内窥镜有效率81%(初始冲击剂量为50mg/d,随后为25mg/d组)和85%(初始70mg/d,随后为50mg/d组)。念珠菌血症和侵袭性念珠菌病剂量范围研究结果为,总有效率(临床和菌学成功率)72%(50mg组)、85%(75mg组)、83%(100mg组)。一项研究结果表明,阿尼芬净组(100mg/d)的总有效率(临床和菌学成功率在MITT人群),优于氟康唑组(400mg/d),分别为75.6%和60.2%。6m卡芬净-d卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹或面潮红等;各研究报道的不良反应发生率不等,发生率为0～28%。979例接受卡泊芬净50mg/d治疗的受试者中出现两例严重不良反应为肺部浸润和过敏反应。常见实验室检查异常包括:低血钾,低白蛋白血症,高钙血症,ALT、AST、碱性磷酸酶升高,血红蛋白降低,白细胞减少,肌酐升高;但发生率各家报道不一,为1%～20%。米卡芬净耐受性好,迄今在临床研究受试者中未出现与剂量、疗程相关的不良反应,因不良反应而导致停药者也少见。不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。注射部位的局部静脉炎和血栓性静脉炎也有报道。可能由组胺介导的症状如皮疹、荨麻疹、面部肿胀、血管扩张以及个别的过敏反应、溶血也有报道。成人与儿童的不良反应的种类和发生率均相似。在50～100mg/d治疗剂量范围内,阿尼芬净耐受性好。不良事件不常见。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。7阿尼芬净的药代动力学体外研究表明,卡泊芬净不抑制细胞色素P450酶系统中的任何酶;临床研究发现,其不诱导依赖CPY3A4药物的代谢。此药不是P-糖蛋白的底物,也很少由CPY代谢。卡泊芬净与环孢素共用,可出现转氨酶升高。与利福平同用时,卡泊芬净剂量要调高至70mg/d;与伊曲康唑、AmB、HIV-1蛋白酶抑制剂Nelfinavir、霉酚酸酯共用,不影响卡泊芬净的药代动力学指标;已证实,卡泊芬净可降低他克莫司血浆谷浓度的26%。米卡芬净不经胞色素P450酶系统代谢,也非肠道或组织内P-糖蛋白的底物。应用米卡芬净,未发现肝酶升高。米卡芬净是环孢霉素代谢的弱抑制剂,两药同用时,需监测环孢霉素浓度。当米卡芬净浓度稳定时,西罗莫司和尼非地平的血清浓度分别升高21%和18%,如同用时,这些药物则应酌情减量。有关阿尼芬净药物相互作用的报道少见;当与环孢霉素、活力康唑、他克莫司、AmB、利福平同用时,两药均不需要调整剂量。8白三菌系抗胶质药物耐药株与野生株的比对和体外药物敏感性比较随着此类药物在临床上应用增多,近来已有出现棘白菌素类药物耐药念珠菌的报道。针对耐药机制的研究也已初步开展,为数不多的研究多集中在编码β-(1→3)-葡聚糖合成酶基因突变与耐药之间的关系研究上。相关研究已明确酿酒酵母编码β-(1→3)-葡聚糖合成酶基因为FKS1,而白念珠菌相对应的基因也已确定,即CaFKS1/GSC1/GSL21/GAC1(orf19.2929),CaFKS1和ScFKS1具有55%同源性。研究结果证实,白念珠菌棘白菌素类药物耐药株与野生株比较,发生突变主要集中在两个热点区域(