多潘立酮心脏不良反应文献报道分析

多潘立酮心脏不良反应文献报道分析

多潘立酮是一种抗呕吐作用的氨基乙醇类抗剂。它不容易穿越血脑屏障，能提高胃肠道的动力。用于消化不良、腹胀、肿胀、恶心、呕吐、腹痛和腹痛。已知的副作用主要包括宫内系统、中枢神经系统、尿器和免疫系统。近年来,多潘立酮的心脏不良反应时有报道,对其关联性和发生机制的研究也逐步展开。由于同类药物西沙必利因严重心律失常的不良反应已于2000年从美国撤市,因此,多潘立酮的心脏不良反应值得关注。本文检索多潘立酮心脏不良反应的相关文献,综述如下。1研究使用的文献以多潘立酮、心律失常、心脏毒性为关键词,检索中国知网全文数据库(CNKI),收集1990年～2012年的国内文献报道。以domperidone、cardiacarrhythmias、QT、suddencardiacdeath、cardiotoxicity为关键词,检索MEDLINE数据库,收集1982～2012年的文献报道。通过互联网检索加拿大卫生部和英国药品和健康产品管理局自愿报告不良反应数据库,查询多潘立酮的心脏不良反应。下载文献后剔除综述、重复病例报告以及患者年龄、性别、用药情况等资料不全的文献,将个例报道、病例对照研究纳入研究范围。2结果经检索和筛选,共得到个例报道及病例9篇共18例,病例对照研究2篇,不良反应数据库中的不良反应病例47例。2.1室性期前收缩国内共有多潘立酮致心脏不良反应的病例4例。肖溢等报道,1例44岁男性自服多潘立酮片10mg,bid。第2次服药1h后出现心慌、胸闷,脉搏较快,实验室检查:心电图示窦性心动过速,频发室性早搏,停用后症状缓解。李吉燮报道,1例62岁男性服用多潘立酮2h后出现室性心动过速,给予胺碘酮150mg缓慢静注后5min转为窦性心律。景增秀报道,1例59岁男性口服多潘立酮10mg后15min即出现心悸,第二次口服后心悸加重并晕厥,诊断为室性期前收缩,呈三联律。肖萍报道,1例48岁男性口服多潘立酮10mg,bid,2d后出现心慌、胸闷,心电图示频发室性早搏二联律,停药后上述症状消失。详细结果见表1。2.2国外报道2.2.1低功率低场药物的给药及停药共有多潘立酮致心脏不良反应的病例14例,其中12例静注给药,2例口服给药。Joss等报道,1例69岁男性在用博莱霉素、甲氨蝶呤、顺铂治疗的食道癌患者,静注多潘立酮200mg后出现室颤并死亡,尸检排除了病情和抗癌药的影响,为大剂量多潘立酮引起的心律失常,但未见心肌梗死。Roussak报道,4例无家族或个人心脏病史的不同癌症妇女,静脉给予多潘立酮20mg静滴或50mg静脉小壶给药,出现2例室颤、2例心脏骤停。Bruera等报道,1例三期卵巢癌女性患者快速静脉注射给予多潘立酮60mg,引起QT间期延长,心动过速和心室颤动。在QT间期正常后,缓慢给予相同剂量的多潘立酮,可见QT间期延长但无室性心动过速。其他6名无心脏病史患者缓慢注射给予多潘立酮,可见QT间期延长16ms(P<0.01)但无室性心动过速。Rocha等报道,1例4月龄胃食管反流婴儿口服多潘立酮1.8mg·kg-1·d-1,连续4周后,可见QT间期延长(463ms),停药1个月后恢复正常(400ms)。Pham等报道1例33岁女性患者并用氟康唑(CYP3A4抑制剂)和多潘立酮(180mg·d-1)后,出现QT间期延长(675ms)和室性心动过速,停用两药14d后症状缓解。2.2.2病例选择及不良反应加拿大卫生部药品不良反应数据库中(1985年1月1日～2006年8月15日)共有9例与多潘立酮相关的心律失常报告。患者年龄范围为2个月～74岁(中位年龄45岁)。2例为QT间期延长,4例为扭转型室性心动过速,其余3例报告中的不良反应包括心律不齐、房颤、室性心动过速、心动过缓以及心悸。大多数病例都并用了其他药品或伴有其他病史。英国药品和健康产品管理局(MHRA)自发报告数据库(数据截止到2012年4月25日)中有38例多潘立酮的心脏不良反应报告,其中心脏骤停12例,室颤4例,心律失常和心动过速各3例,尖端扭转和心肌梗死各2例。2.2.3对心源性死亡风险的影响Johannes利用萨斯卡彻温卫生局的链接管理数据库,对1990～2005年间应用多潘立酮和质子泵抑制剂的患者进行了巢式病例对照研究。从83212个病例中筛选出1608个病例,包括49例严重心律失常和1559例心源性猝死(平均年龄79.4岁,女性52.9%,糖尿病22.3%)。结果表明,口服多潘立酮与心源性猝死和严重室性心律失常的复合终点的危险性升高有关,年龄大于60岁的患者的危险性较高(校正的OR=1.64;95%CI1.31,2.05)。vanNoord等利用荷兰综合初级医疗数据库,对多潘立酮与用药剂量、室性心律失常和心源性猝死风险之间的关联性进行了病例对照研究。结果表明,口服多潘立酮与心源性猝死的危险性升高有关,未校正的OR值为3.72(95%CI为1.72,8.08)。每天服用剂量大于30mg显著增加心源性猝死的风险(校正OR为11.495%CI1.99,65.2)。3讨论3.1对心脏不良反应的影响多潘立酮可能引起QT间期延长、心脏骤停、室颤、房颤、室性早搏、心律失常、心动过速、尖端扭转、心肌梗死等,危险因素包括:①给药途径:注射给药引起心脏不良反应的比例大于口服用药。多潘立酮1985年在加拿大等地上市,1986年其注射剂型因心脏不良反应而撤市,而12例个例报告时间均为1986年以前;②给药剂量:口服日剂量超过30mg发生心源性猝死的危险性较高;③年龄与性别:巢式病例对照分层分析表明,老年男性发生严重心律失常和猝死的风险高。我国报道的4例病例均为中老年男性,也是对该因素的佐证;④联用影响代谢的药物:多潘立酮主要经CYP3A4酶代谢,与显著抑制CYP3A4酶的药物(如唑类抗真菌药、大环内酯类药、人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药)合用,会导致多潘立酮血药浓度升高,加大心脏不良反应的发生概率;⑤心脏病史或联用其他延长QT间期的药物;⑥遗传因素:有长QT综合征家族史的患者,用药后使QT间期过度延长,可能诱发心律失常。3.2数学模型及其稳定性多潘立酮对心脏的影响可能与其影响心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流(IKr)有关,使心肌复极时间及动作电位时间延长,表现为QT间期延长。Drolet等研究表明,多潘立酮通过可逆性地阻断IKr引起离体豚鼠心脏QT间期延长,在100nmol·I-1浓度时,可使心脏复极化时间显著延长(约25%～30%)。而IKr的过度抑制可能引起心律失常,甚至猝死。多潘立酮可剂量依赖性地阻断采用hERG基因转染的中国仓鼠卵巢细胞IKr,在160nmol·L-1浓度时可使尾电流降低50%。Hondeghe研究表明,多潘立酮浓度在30nmol·L-1即显著延长Langendorff离体灌注兔心的动作电位时程,从100nmol·L-1开始引起心律失常TRIAD。3.3加强对多潘立酮心脏不良反应的监测,准确界定使用药物,提高公众参与度由于多潘立酮的注射剂型因心脏不良反应于1986年撤市,甲氧氯普胺的中枢神经系统和锥体外系不良反应发生率高,西沙必利因严重心脏不良反应在美国撤市,故多潘立酮的口服制剂得以广泛应用,很多国家包括我国将其列为非处方药管理。随着口服剂型心脏不良反应病例报道的出现,国际对其关注度不断提高。2012年3月2日,加拿大卫生部发布了致医疗专业人员的信,警告多潘立酮与严重室性心律失常和心源性猝死风险相关。因此,建议我国监管部门要密切关注国外对多潘立酮心脏不良反应的研究进展,以及我国的不良反应发生情况;药品生产企业应深入监测本品的心脏不良反应,主动开展分析评价,及时将相关风险信息在药