化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度的关系初探

前言药物溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定介质中溶出的速度和程度[1,2]。临界相对湿度(Criticalrelativehumidity，CRH)是固体药物稳定性评价中的一个重要参数，反映了药物的吸湿性[3]。接触角作为衡量化合物润湿性的重要指标，水与片剂的接触角、与片剂的崩解、溶出直至药物的体内吸收均密切相关[4]。溶出速度反映药物自身与溶剂分子的相互作用，是影响药物在体内的吸收，影响药物生物利用度的关键。然而，在溶出实验中存在许多缺点，例如需要大量溶出介质（通常为900mL），持续释放制剂所需的长时间，或通过HPLC测定药物含量的高成本等[5]。因此从节省实验资源的角度出发，开展了化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度关系的初探，探讨化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度相互推算的可行性，为化合物的综合利用和药品质量控制提供科学依据。几年来，国内外学者对药品的溶出度进行了广泛的研究，药物溶解发生在与液体溶剂界面接触的固体制剂中，当固体药物在小于溶剂和吸引力的颗粒之间的内聚力和吸引力将产生溶解，并且溶解速度取决于药物在溶剂中的溶解度和来自界面溶解速度进入总体溶液的速度[6]。而对其与CRH、接触角的相互关系的研究较少，仅有罗琳，等[7]对药物临界相对湿度与溶解度的关系进行了分析，LuY，等[8,9]对固体分散体的接触角、润湿性与溶解度的关系进行了分析，少有学者对化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度的关系进行比较分析。而在忽略一些次要因素的情况下，当空气中的水分子增多，药物分子与水分子之间的引力增大，药物分子更加容易进入水相，药物分子更加难以从溶液中逃逸，则药物的溶出速度增大，反之亦然[7]。提示溶出速度和CRH之间可能存在一定的关系。在片剂中添加表面活性剂是提高药物溶出速率的明确方法，所选择的表面活性剂在通过介质改善片剂的润湿性方面起着至关重要的作用，同样重要的是通过改变片剂的接触角来提高溶解速率。提示接触角和溶出速度之间可能存在一定的关系。在课题组前期的实验中，已经探讨过“药物临界相对湿度与接触角、溶解速度的关系”，“药物临界相对湿度与接触角、溶解速度的关系”，本文在前期研究基础上扩大了样本量，通过测定化合物CRH、接触角及其表观溶出速度，采用Weibull拟合得到药物的特征溶出速度参数（Td，T50，V1（mg·min-1），V2（mmol·min-1）），并用统计学软件SPSS对其相互关系进行线性拟合，找出三者之间可能存在的关系。1材料1.1仪器与材料MS105型十万分之一电子天平（Mettler-ToledoGmbH）；紫外-可见分光光度计（上海菁华科技仪器有限公司）；RC12AD溶出仪（天津市天大天发有限公司）；PowerWaveXS2酶标仪（BioTek）；电热鼓风干燥箱（上海-恒科学仪器有限公司）；数显恒温水浴锅（上海常思工贸有限公司）；红外压片机；JY92-IIN超声波细胞粉碎机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；优普纯水/超纯水仪制造系统（四川优普超纯科技有限公司）；96孔板（石英）；烧杯，50mL锥形瓶；研钵；筛网；1000mL量筒；移液枪；干燥缸1.2药品与试剂氢氧化钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：16071801）、硝酸钙（成都市科龙化工试剂厂）、磷酸氢二钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：20080601）、氯化锶（上海科冒精细化学品公司，批号：150307）、抗坏血酸钠、硝酸钠（重庆北培化学试剂厂，批号：050518）、尿素（成都市科龙化工试剂厂，批号：20141001）、氯化铵（成都市科隆化学品有限公司，批号：2017080101）、D-山梨醇（成都市科龙化工试剂厂）、乌洛托品、柠檬酸（成都市科龙化工试剂厂，批号：20101017）、水杨酸钠（中国五联化工厂，批号：90628）、硫酸铵（成都市科隆化学品有限公司，批号：2017060101）、碳酸氢钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：2017072001）、柠檬酸钠、酒石酸（成都市科龙化工试剂厂，批号：20081225）、安乃近（山东新华制药厂，批号：810212）、碳酸钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：2015083101）、硫酸锌（成都市科龙化工试剂厂，批号：2016090101）、苯甲酸钠（成都市科龙化工试剂厂，批号：2017031001）、盐酸硫胺（上海展云化工有限公司，批号：170120）、葡萄糖（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：201212）、蔗糖（成都市科龙化工试剂厂，批号：2013110801）、氯化钡（中国成都化学试剂厂，批号：20090715）、泛酸钙（成都市科隆化学品有限公司，批号：2017070101）、烟酰胺（北京芳草医药化工研制有限公司）、亚硫酸钠（天津开发区德信化工公司试剂厂，批号：20141018）、抗坏血酸（成都市科龙化工试剂厂）、硫酸钾（重庆北培化学试剂厂，批号：050530）、异烟肼（浙江新赛科有限公司，批号：2170734）。甲基红、溴甲酚绿、淀粉、酚酞、铬黑T、麝香草酚蓝、甲基橙、盐酸、硫酸、碘、硝酸银、硫代硫酸钠、乙二胺四醋酸二钠、碘化钾、氯化钠、乙醇，这些试剂均为分析纯级。水为纯化水。2方法2.1临界相对湿度的测定在课题组前期的实验中,采用文献查阅法或饱和溶液法获得药物的临界相对湿度。2.2接触角的测定在课题组前期的实验中，采用接触角测量仪测定药物的接触角，每个样品均平行测定三次。2.3有机药物表观溶出速度的测定2.3.1样品的制备将药品苯甲酸钠、盐酸硫胺、抗坏血酸、安乃近、异烟肼、烟酰胺、抗坏血酸钠、水杨酸钠、泛酸钙、乌洛托品、柠檬酸、柠檬酸钠和酒石酸干燥至恒重，粉碎过100目筛[6]。将以上药品粉末分别在80N的压力下通过红外压片机压制样品片，记录下温度以及湿度，并放于含有干燥剂的干燥缸内保存。2.3.2含量测定方法学的建立（1）标准曲线的建立药品苯甲酸钠、盐酸硫胺、抗坏血酸、安乃近[10]、异烟肼、烟酰胺[11]、抗坏血酸钠和水杨酸钠按照以下方法进行标准曲线的绘制：分别精密称定干燥后的各药物10.0mg，分别置于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度备用。分别精密量取上述溶液0.6mL,0.7mL,0.8mL,1.0mL,1.2mL,1.4mL,1.6mL,1.8mL,2.0mL于10mL容量瓶中加水稀释至刻度，依照分光光度法（中国药典2015版二部）[12]，并且分别在225nm、248nm、245nm、266nm、263nm、261nm、267nm和296nm波长处测定吸光度，计算回归方程，以吸光度y对浓度x（mg·mL-1）绘制标准曲线。药品泛酸钙[13]、乌洛托品、柠檬酸、柠檬酸钠和酒石酸按照以下方法进行标准曲线的绘制：分别精密称定干燥后的各药物100.0mg，分别置于50mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度备用。分别精密量取上述溶液0.25mL,0.3mL,0.4mL,0.5mL,0.6mL,0.7mL,0.8mL,0.9mL,1.0mL于10mL容量瓶中加水稀释至刻度，依照分光光度法，并且分别在210nm、210nm、210nm、210nm和210nm波长处分别测定吸光度，计算回归方程，以吸光度y对浓度x（mg·mL-1）绘制标准曲线。（2）精密度实验分别配制得的高、中、低浓度的对照品溶液，按以上步骤操作，在对应的波长处测定吸收度，以吸收度计算相对标准偏差(RSD)，计算该测定方法的精密度。2.3.3样品表观溶出速度的测定取"2.3.1"中制得的苯甲酸钠、盐酸硫胺、抗坏血酸、安乃近、异烟肼、烟酰胺、抗坏血酸钠和水杨酸钠样品片分别置于溶出杯中，按照溶出度测定法，以水900mL为溶剂，在25±2℃，篮法转速为100r/min，分别在10s，35s，1min，2min，3min，5min，10min，取样4mL（同时补充同体积介质）于5mL离心管内，依照分光光度法，分别在225nm、248nm、245nm、266nm、263nm、261nm、267nm和296nm波长下测定吸光度，计算出每片的溶出速度，每个样品均平行测定三次。取2.3.1中制得的泛酸钙、乌洛托品、柠檬酸、柠檬酸钠和酒石酸样品片分别置于溶出杯中，依照溶出度测定法，以水400mL为溶剂，在25±2℃，篮法转速为100r/min，分别在10s，35s，1min，2min，3min，5min，10min，取样4mL（同时补充同体积介质）于5mL离心管内，依照分光光度法，分别在210nm、210nm、210nm、210nm和210nm波长下测定吸光度，计算出每片的溶出速度，每个样品均平行测定三次[14,15,16]。2.4无机药物表观溶出速度的测定2.4.1样品的制备将药品碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、硫酸锌、硫酸铵干燥至恒重，粉碎过100目筛，将以上药品粉末分别在80N的压力下通过红外压片机压制样品片，并记录下当下的温度以及湿度，并放于含有干燥剂的干燥缸内保存。2.4.2样品表观溶出速度的测定取"2.4.1"中制得的碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、硫酸锌和硫酸铵样品片分别置于溶出杯中，依照溶出度测定法，以水400mL为溶剂，在25±2℃，篮法100r/min，分别在10s，35s，1min，2min，3min，5min，10min，取样4mL（同时补充同体积介质）于5mL离心管内，按照以下酸碱滴定法测定样片溶出量，计算出每片的溶出速度，每个样品均平行测定三次。（1）碳酸钠溶液加甲基红-溴甲酚绿混合指示液2滴，用盐酸滴定液（0.005mol/L）滴定至溶液由绿色变为紫红色，煮沸两分钟，冷却至室温，继续滴定，滴定终点颜色由绿色变为暗紫色。（2）碳酸氢钠溶液加甲基红-溴甲酚绿指示液2滴，用盐酸滴定液（0.005mol/L）滴定至溶液由绿色变为紫红色，煮沸两分钟，冷却至室温，继续滴定，滴定终点颜色由绿色变为暗紫色。（3）磷酸氢二钠溶液加甲基橙指示剂2滴，用盐酸滴定液（0.005mol/L）滴定至溶液颜色由黄色变为橙色。（4）氢氧化钠溶液加酚酞指示液3滴，用硫酸滴定液（0.005mol/L）滴定至红色消失，再加甲基橙指示液2滴，继续滴定至至显持续的橙红色。（5）亚硫酸钠溶液加碘滴定液（0.005mol/L），密塞，在暗处放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L），至近终点时，加淀粉指示液1ml，持续滴加至蓝色消失。（6）硫酸锌溶液加氨-氯化铵缓冲液（pH=10.0）与铬黑T指示剂少许，用乙二胺四乙酸二钠滴定液（0.05mol/mL）滴定至溶液由紫红色转变为纯蓝色。（7）硫酸铵溶液加氢氧化钠滴定液（0.01mol/L），将玻璃漏斗置于瓶口，煮沸15~20分钟，直至溶液中氨气完全逸出（使石蕊试纸呈中性）放冷。加麝香草酚蓝3滴，用硫酸滴定液（0.005mol/L）滴定，滴定终点颜色由黄色变为蓝色。2.5数据处理运用SPSS13.0统计软件进行线性拟合；运用GraphPadPrism5软件进行曲线绘制。2.5.1临界相对湿度实验数据见表3-5。2.5.2接触角实验数据见表3-5。2.5.3表观溶出速度在同一温度、转速、溶剂等的实验条件下，采用Weibull拟合分别得到T50值（药物溶解50%所对应的时间）、Td值（药物溶解63.2%所对应的时间）、斜率值、V1（以单位时间内化合物所溶解的质量表示）和V2（以单位时间内化合物所溶解的摩尔质量表示），均平行测定3次，结果用QUOTEx±SDx±SD表示。实验数据见表3-5。3结果3.1表观溶出速度的测定结果3.1.1方法学考察结果（1）线性按“2.3.2”项下步骤操作，绘制的有机药物标准曲线结果如图3-1。以13种有机化合物对照品溶液吸光度值对浓度进行线性回归，得到标准曲线方程(R>0.999)，说明药品苯甲酸钠、盐酸硫胺、抗坏血酸、安乃近、异烟肼、烟酰胺、抗坏血酸钠、水杨酸钠在12～40μg/mL内吸光度与药物浓度呈良好的线性关系。药品泛酸钙、乌洛托品、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸在100～400μg/mL内吸光度与药物浓度呈良好的线性关系。图3-1有机化合物的标准曲线（2）精密度按"2.3.2"项下步骤操作，测得化合物低，中，高三个浓度的标准品的RSD均小于2%，说明该法精密度良好（见表3-1、表3-2）。表3-1测定苯甲酸钠等9个化合物标准品溶液精密度结果(n=3)浓度RSD（%）（mg·mL-1）苯甲酸钠盐酸硫胺抗坏血酸安乃近异烟肼烟酰胺抗坏血酸钠水杨酸钠0.0120.941.040.601.420.630.380.291.850.0240.880.700.390.510.340.790.160.370.0400.270.160.150.080.720.900.120.13表3-2测定泛酸钙等5个化合物标准品溶液精密度结果(n=3)浓度RSD（%）（mg·mL-1）泛酸钙乌洛托品柠檬酸柠檬酸钠酒石酸0.100.711.970.521.601.520.240.161.611.271.620.670.400.111.201.401.300.673.1.2有机药物表观溶出速度的测定结果表3-3有机药物溶出度测定结果时间累积溶出百分率（%）苯甲酸钠盐酸硫胺抗坏血酸安乃近异烟肼烟酰胺抗坏血酸钠水杨酸钠泛酸钙乌洛托品柠檬酸柠檬酸钠酒石酸10sec2.7814.33.212.239.400.724.053.856.0512.75.1019.53.9835sec19.143.135.720.417.431.316.249.125.236.028.743.326.51min65.060.470.350.048.869.542.895.950.555.854.567.256.62min86.983.686.694.570.197.778.9100.493.091.577.892.095.83min99.392.788.398.394.197.274.9100.1104.496.394.399.2101.25min99.698.488.199.281.597.578.999.1105.396.199.2101.0100.410min99.599.386.999.598.396.981.099.4104.795.298.8103.1102.93.1.3有机药物的溶出曲线图3-2有机药物溶出曲线续图3-2有机药物溶出曲线3.1.4无机药物表观溶出速度的测定结果表3-4无机药物溶出度测定结果时间累积溶出百分率（%）碳酸氢钠碳酸钠磷酸氢二钠氢氧化钠亚硫酸钠硫酸锌硫酸铵10sec9.748.324.069.724.6710.495.5235sec38.5220.0516.8141.0651.8539.4626.781min56.3938.0736.0375.2295.8371.6753.442min830752.9152.7697.0096.1096.6294.943min94.2571.5173.9299.6696.3198.0894.905min93.2389.0590.5596.6296.6997.6198.0810min93.9598.3295.4399.7095.7898.6797.783.1.5无机药物的溶出曲线图3-3无机药物的溶出曲线续图3-3无机药物的溶出曲线3.2临界相对湿度，接触角和表观溶出速度的测定结果通过文献查阅和实验测定所获得的化合物的临界相对湿度、接触角和表观溶出速度值见表3-5。表3-5化合物的CRH、接触角和表观溶出速度（n=3）化合物CRH/%接触角/°T50/minTd/minV1/mg·min-1V2/mmol·min-1氢氧化钠4.723.5±0.99990.65±0.030.84±0.0189.21±28.352.23±0.71硝酸钙52.128±2.5765磷酸氢二钠57.749±1.48721.78±0.392.43±0.6117.69±2.980.12±0.02氯化锶66.616.75±0.0025抗坏血酸钠71--1.23±0.191.53±0.2243.81±2.990.22±0.02硝酸钠73.827.25±0.6985尿素7644.75±0.62氯化铵78.327±1.2652山梨醇79.1[4]15.75±1.0256乌洛托品80.6[4]9.25±0.4750.75±0.161.03±0.1224.46±3.010.17±0.02柠檬酸81.3[4]21.5±0.87131.06±0.311.36±0.4218.13±4.590.09±0.02水杨酸钠81.445.25±0.7160.55±0.030.64±0.0368.44±8.190.43±0.05硫酸铵8219.75±0.32690.87±0.061.10±0.0647.06±3.400.36±0.03碳酸氢钠8314±0.02650.84±0.101.15±0.1927.89±2.440.33±0.03柠檬酸钠84--0.60±0.090.88±0.1367.15±5.750.23±0.02酒石酸85.5732±0.08060.92±0.041.15±0.0440.81±6.780.27±0.05安乃近86.644±0.41720.99±0.061.19±0.0838.17±8.380.11±0.02碳酸钠875.5±0.62211.61±0.292.33±0.3827.62±2.890.26±0.03硫酸锌87.9[4]14±0.87630.66±0.040.86±0.0353.45±6.080.33±0.04苯甲酸钠8834.25±0.52541.00±0.011.22±0.0224.07±3.960.20±0.03盐酸硫胺8820±0.33150.75±0.021.09±0.0458.18±1.950.17±0.01葡萄糖8929.75±0.9662蔗糖9013.5±0.1277氯化钡9021.75±1.1827泛酸钙91.7[4]16.25±0.00250.92±0.141.16±0.1638.29±5.580.08±0.01烟酰胺93.4[4]32±1.37560.83±0.160.95±0.1938.95±13.300.32±0.11亚硫酸钠9521.75±0.08590.54±0.070.63±0.07102.46±7.550.81±0.06抗坏血酸9619.25±1.00320.66±0.030.78±0.03120.87±17.880.69±0.10硫酸钾97.723.5±0.9013异烟肼98[4]51±0.18741.10±0.061.52±0.0320.98±6.850.15±0.053.3临界相对湿度，接触角和表观溶出速度的测定结果的处理由于有机化合物与无机化合物的化学结构和实验测定方法等方面的差异，所以以下数据处理分别对有机化合物和无机化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度的关系进行分析。3.3.1临界相对湿度与接触角的关系由表3-5的数据，以接触角(y)对临界相对湿度(x)作图得到图3-4和图3-5。图3-4有机化合物CRH-接触角的关系图3-5无机化合物CRH-接触角的关系图3-4是对尿素、水杨酸钠、酒石酸、安乃近、苯甲酸钠、盐酸硫胺、葡萄糖、蔗糖、泛酸钙、烟酰胺、抗坏血酸作图得到的直线（R=-0.7169），因此可以看出部分有机化合物CRH-接触角之间呈线性负相关；图3-5是磷酸氢二钠、氯化锶、硫酸铵、碳酸氢钠、硫酸锌、氯化钡、亚硫酸钠、硫酸钾作图得到的直线（R=0.7796），因此可以看出部分无机化合物CRH-接触角之间呈线性正相关。3.3.2临界相对湿度与表观溶出速度的关系由表3-5的数据，以表观溶出速度(y)对临界相对湿度(x)作图得到图3-6和图3-7。图3-6有机化合物CRH-表观溶出速度的关系图3-6是对有机化合物CRH-T50、CRH-Td、CRH-V1（mg·min-1）、CRH-V2（mmol·min-1）作图得到的直线（R=-0.8792、R=-0.9034、R=-0.8355、R=-0.8788），因此可以看出部分有机化合物CRH-表观溶出速度（分别以T50、Td、V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性负相关；图3-7无机化合物CRH-表观溶出速度的关系图3-7是对无机化合物CRH-T50、CRH-Td、CRH-V1（mg·min-1）、CRH-V2（mmol·min-1）作图得到的直线（R=-0.9934、R=-0.9952、R=0.7934、R=0.8134），因此可以看出部分无机化合物CRH-表观溶出速度（分别以T50、Td表示）之间呈线性负相关，部分无机化合物CRH-表观溶出速度（分别以V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关。3.3.3接触角与表观溶出速度的关系由表3-5的数据，以表观溶出速度(y)对接触角(x)作图得到图3-8和图3-9。图3-8有机化合物接触角-表观溶出速度的关系图3-8是对有机化合物接触角-T50、接触角-Td、接触角-V1（mg·min-1）、接触角-V2（mmol·min-1）作图得到的直线（R=0.8941、R=0.8193、R=0.6985、R=0.9627），因此可以看出部分有机化合物接触角-表观溶出速度（分别以T50、Td、V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关。图3-9无机化合物接触角-表观溶出速度的关系图3-9是对无机化合物接触角-T50、接触角-Td、接触角-V1（mg·min-1）、接触角-V2（mmol·min-1）作图得到的直线（R=-0.8375、R=-0.8638、R=0.9404、R=0.8465），因此可以看出部分无机化合物接触角-表观溶出速度（分别以T50、Td表示）之间呈线性负相关，部分无机化合物接触角-表观溶出速度（分别以V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关。4讨论4.1CRH-接触角的结果分析由实验结果可得部分有机化合物CRH-接触角之间呈线性负相关，部分无机化合物CRH-接触角之间呈线性正相关，分析原因如下：药物的临界相对湿度和接触角都应与片剂的粗糙度、片剂的溶胀能力、片剂的表面自由能有关，所以药物CRH-接触角之间可能存在着某种内在的联系[17]。4.2CRH-表观溶出速度与接触角-表观溶出速度的结果分析由实验结果可得部分有机化合物、无机化合物的接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度之间分别存在一定的线性关系，分析原因如下：因为有机化合物与无机化合物存在特质性的区别，如所含元素、极性、分子间反应等，这些因素都将影响到化合物接触角、CRH、表观溶出速度的测量结果与相互关系，而化合物的接触角、CRH、表观溶出速度都取决于化合物自身与溶剂分子以及空气之间的相互作用，所以药物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度之间可能存在着某种内在的联系。4.3后期研究由于化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度之间所存在的关系目前还处于初步探究阶段,能够看出本实验某些所得出的线性关系的相关系数R的值较小，可能的原因如下：因为在测定化合物的接触角过程中取决于多种因素，如片剂的形状大小和均一度、粒度特性、制造工艺等[18]，影响这些方面的因素都将影响到接触角测量的准确性；在片剂的制备过程中，因为红外压片机制备片剂时的压力太小、药片的片厚控制不均一、环境的温度和湿度对粉末性质的影响等因素，使得所得化合物的表观溶出速度的准确性较低。希望在以后的研究工作中，能够改善上述实验中存在的问题继续得到更多的数据，如可通过统一压片的样品质量和时间等条件使分析所得的化合物CRH、表观溶出速度、接触角的值更加准确。结合理论分析对这些关系加以修正，如采用表面面自由能、溶胀比、菲克定律、Young's方程（即润湿方程）等理论进行分析与拟合[20,21]，使拟合后的关系式更加符合真实规律，为科研工作者在确定化合物的表观溶出速度、CRH、接触角时提供一个新的途径,即实现化合物表观溶出速度、CRH、接触角三者之间的相互推算。4.4应用展望通常，来自胃肠道的药物吸收速率以及药物生物利用度都受剂型的药物溶出速率控制。目前已经进行了许多尝试来提高药物溶出速率，比如向片剂中添加表面活性剂以改善润湿性，用可电离药物的抗衡离子以产生盐形式，用pH调节剂以改变微环境pH等。接触角是溶出行为的良好指标，然而，接触角测量很少用于筛选片剂中配方并探索这种类型的药物递送形式的溶出机理。所以本实验希望通过测量原料药片剂的接触角和CRH以探索其机理，研究溶出试验以验证机理并建立其与接触角和CRH的相关性。以期可以在新药研发过程中，根据此相互关系筛选接触角、CRH理想的化合物进行制剂，来达到增加配方的润湿性，原料药的溶解，降低界面张力，减少颗粒间粘附的目的，从而使药物体内的吸收速率以及生物利用度得到合理的控制。因此通过探究接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度的关系来探索溶解增加的机理，在新药研发中配方筛选的过程显示出巨大的潜力。结论通过本实验对化合物接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度的关系初探，部分有机化合物CRH-接触角之间呈线性负相关（R=-0.7169），部分无机化合物CRH-接触角之间呈线性正相关（R=0.7796）；部分有机化合物CRH-表观溶出速度（分别以T50、Td、V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性负相关（R=-0.8792、R=-0.9034、R=-0.8355、R=-0.8788）；部分无机化合物CRH-表观溶出速度（分别以T50、Td表示）之间呈线性负相关（R=-0.9934、R=-0.9952），部分无机化合物CRH-表观溶出速度（分别以V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关（R=0.7934、R=0.8134）；部分有机化合物接触角-表观溶出速度（分别以T50、Td、V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关（R=0.8941、R=0.8193、R=0.6985、R=0.9627）；部分无机化合物接触角-表观溶出速度（分别以T50、Td表示）之间呈线性负相关（R=-0.8375、R=-0.8638），部分无机化合物接触角-表观溶出速度（分别以V1（mg·min-1）、V2（mmol·min-1）表示）之间呈线性正相关（R=0.9404、R=0.8465）。因此可以认为有机化合物、无机化合物的接触角-CRH、接触角-表观溶出速度及CRH-表观溶出速度之间分别存在一定的线性关系，可用于化合物接触角、CRH、表观溶出速度三者之间的相互估算。参考文献阳长明,侯世祥．药物溶出度研究进展[J]．中成药,2000(07):53-57．魏农农,王霞,苏敏．药物溶出度试验方法研究进展[J]．中国新药杂志,2013,22(10):1119-1124．向超群,王英利,詹先成,等．几种常见药物临界相对湿度与溶解度关系初探[J]．中国药房,2009,20(31):2413-2415．华东东,李鹤然,杨白雪,等．药用辅料接触角的测定及表面活性剂对辅料润湿性的调节作用[J]．药学学报,2015,50(10):1342-1345．LiuT,HaoJ,YangB,etal.ContactAngleMeasurements:anAlternativeApproachTowardsUnderstandingtheMechanismofIncreasedDrugDissolutionfromEthylcelluloseTabletsContainingSurfactantandExploringtheRelationshipBetweenTheirContactAnglesandDissolutionBehaviors[J].AAPSPharmSciTech.2018,19(4):1582-1591.王宝春,杨祺,孙萍．运用Excel程序快速计算药物的溶出度参数[J]．临床医药文献电子杂志,2017,4(21):4142-4143．罗琳,王英利,詹先成,等．药物临界相对湿度与溶解度的关系[J]．华西药学杂志,2011,26(03):258-260．LuY,TangN,LianR,etal.Understandingtherelationshipbetweenwettabilityanddissolutionofsoliddispersion[J].IntJPharm.2014,465(1-2):25-31.SauríJ,Suñé-NegreJM,Díaz-MarcosJ,etal.Relationshipsbetweensurfacefreeenergy,surfacetextureparametersandcontrolleddrugreleaseinhydrophilicmatrices[J].IntJPharm.2015,478(1):328-340.辛俊衡．安乃近制剂含量测定方法概况[J]．首都医药,2008(02):44-45．焦雪峰．紫外分光光度法测定化妆