ToGA 研究报告课件

ToGA研究报告:

一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究

EricVanCutsemetal;AbstractLBA4509,ASCO2009ToGA研究报告HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理目前还没有全球统一的标准治疗方案,但是基于-氟尿嘧啶(卡培他滨/5-FU)/铂类(顺铂/奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇生物学制剂仍然在研究当中晚期胃癌仍然需要新的治疗方法部分胃腺癌为HER2阳性无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞株

Fujimoto-Ouchietal2007;Gravalos&Jimeno2008

ToGA研究报告HER2以及赫赛汀的作用机理HER2受体赫赛汀赫赛汀抑制HER2阳性肿瘤中HER2介导的信号传导途径通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用ToGA研究报告ToGA研究的设计HER2-阳性

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他滨a

+顺铂(n=290)R

a由研究者的判别来选择

GEJ,胃食管连接部5-FU或卡培他滨a

+顺铂+赫赛汀(n=294)分层因素局部晚期vs转移性胃癌

vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807位患者接受筛选1

810HER2-阳性(22.1%)ToGA研究报告治疗方案卡培他滨

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持续静脉滴注

d1-5q3wx6顺铂

80mg/m2q3wx6赫赛汀

起始剂量8mg/kg，

之后

6mg/kgq3w直至进展ToGA研究报告ToGA研究目标主要研究终点:总生存（OS）次要研究终点无进展生存（PFS）,疾病进展时间（TTP）,总缓解率（ORR）,临床获益率（DCR）,缓解持续时间（DR）,生活质量（QoL）,安全性,疼痛强度,止痛剂使用剂量,体重变化,药代动力学样本量假设中位OS从10个月提高至13个月(HR0.77)α-水平=0.05,80%把握度所需样本量:584位患者随机1:1分配统计分析第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件(50%)发生后第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件

(75%)发生后ToGA研究报告主要的患者入排标准排除标准之前的6个月内使用过辅助化疗针对晚期病灶使用过化疗充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）基线值

<50%肌酐清除率<60mL/minIHC,免疫组织化学;FISH,荧光原位杂交;LVEF,左心室射血分数入选标准胃或胃食管结合部腺癌无法手术的局部晚期或转移性肿瘤具有可测量病灶(根据RECIST1.0标准),或不可测量的可评估病灶HER2-阳性

(通过中心实验室检测)IHC3+和/或FISH+胜任的脏器功能以及

ECOG评分≤2签署知情同意书ToGA研究报告患者的人口统计学以及基线特征特征F+C

n=290F+C+

赫赛汀

n=294性别,%

男性/女性

75/25

77/23中位年龄

(年龄范围)岁59.0(21-82)61.0(23-83)中位体重

(体重范围)公斤60.3(28-105)61.5(35-110)地区,n(%)

亚洲

美洲

欧洲

其他

166(56)

26(9)

95(32)

9(3)

158(53)

27(9)

99(33)

14(5)胃癌的类型(中心实验室评估结果)

肠型

弥漫型

混合型

74.2a

8.7a

17.1a

76.8b

8.9b

14.3b曾行胃部切除术21.424.1入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯F,氟尿嘧啶;C,顺铂an=287;bn=293ToGA研究报告分层因素特征,%F+C

n=290F+C+赫赛汀

n=294转移性疾病96.696.6可测量病灶88.691.5原发病灶部位

胃

胃食管结合部

83.4

16.6

80.3

19.7ECOG评分0

1

2

36.2

54.5

9.3

34.4

55.4

10.2氟尿嘧啶

卡培他滨

5-FU

87.9

12.1

87.1

12.9ToGA研究报告主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位

OS13.8

11.1T,赫赛汀ToGA研究报告次要研究终点:PFS（无进展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0时间(月)FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位PFS6.7

5.5处于风险的患者数ToGA研究报告次要研究终点:肿瘤缓解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+赫赛汀F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORRToGA研究报告有效性分析:OS亚组分析风险比0.21250.40.634所有所有5840.60,0.910.74胃食管结合部原发病灶部位1060.42,1.080.67胃4780.60,0.960.76地区亚洲3190.61,1.110.82美洲520.21,0.900.44欧洲1900.44,0.890.63其他230.48,3.081.220-1ECOG评分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.84<60年龄分组0.62,1.14>603050.49,0.880.66氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他滨5110.60,0.950.75分类亚组N95%CIHR弥漫型胃癌类型510.56,2.051.07肠型4380.54,0.880.69混合型910.51,1.460.861-2转移灶数目2980.68,1.260.93>22850.43,0.770.57HER2结果IHC0/FISH+610.48,1.760.92IHC1+/FISH+700.70,2.201.24IHC2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC3+/FISH-150.20,3.380.83没有有曾行胃部切除术4511330.720.810.57,0.910.49,1.34倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好ToGA研究报告有效性分析:OS（HER2状态分层）亚组中位OS

(月)所有11.113.8vs按之前计划的分析

IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210.812.317.710.68.712.317.917.5探索性分析

IHC0or1+/FISH+IHC2+/FISH+orIHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48,1.760.70,2.200.51,1.110.41,0.810.20,3.38风险比95%CI0.740.60,0.911.070.650.70,1.620.51,0.83584617015925615131446N风险比倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好ToGA研究报告113在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS(探索性分析)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813处于风险的患者数ToGA研究报告研究中的治疗情况治疗药物F+C

n=290F+C+赫赛汀n=294中位时间范围中位时间范围赫赛汀

周期数

治疗持续时间,月

剂量强度,%

84.9100.1

1-49

0.03-33.21

84.8-156.7顺铂

周期数

治疗持续时间,月

剂量强度,%53.491.1

1-16

0.03-15.19

23.5-103.763.589.4

1-14

0.03-12.89

52.0-108.6卡培他滨周期数

治疗持续时间,月

剂量强度,%53.986.71-20

0.03-15.65

3.6-110.063.985.9

1-20

0.10-16.83

14.3-107.55-FU

周期数

治疗持续时间,月

剂量强度,%42.995.7

1-11

0.13-7.56

33.4-102.063.698.3

1-6

0.16-5.10

61.1-101.5ToGA研究报告在进展后接受的2线治疗方案治疗方案,n(%)F+C

n=290F+C+赫赛汀n=294进行任何方案治疗的患者131(45)122(42)化疗124(43)113(38)在>5%的患者中使用的细胞毒药物多西紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康顺铂奥沙利铂S-140(14)35(12)52(18)56(19)21(7)20(7)21(7)38(13)38(13)53(18)47(16)21(7)14(5)22(7)HER2靶向治疗

拉帕替尼

赫赛汀

3(1)

2(<1)

4(1)

3(1)放疗17(6)17(6)手术13(4)8(3)ToGA研究报告死亡原因F+C

n=290F+C+赫赛汀

n=294总死亡数,n(%)182(63)167(57)因疾病进展死亡,n(%)167(57)148(50)60-天死亡,n(%)20(7)15(5)与治疗相关的死亡,n(%)3a(1)10b(3)A败血症,全血细胞减少,不知因素B肺炎(2),心肌梗死,不稳定性心绞痛以及心力衰竭,

胃出血,意识水平下降,血小板减少,肾衰,不知因素(2)ToGA研究报告安全性分析:血液学不良事件不良事件,%F+C

n=290F+C+赫赛汀

n=294所有3/4度所有3/4度中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少贫血血小板减少57321113031035352816275125AE,不良事件ToGA研究报告安全性分析:非血液学不良事件不良事件,%F+C

n=290F+C+赫赛汀

n=294所有3/4度所有3/4度恶心呕吐疲劳腹泻便秘无力黏膜炎体重下降腹痛6346282832181514147824232216750353726192423167649<14<121不良事件发生在>10%