调脂药物与冠心病发病关系的研究进展

调脂药物与冠心病发病关系的研究进展

血脂是指血液中含有树脂的总称。脂质与血浆中的载脂蛋白结合，形成脂a（液化）。这些物质在血浆中被转移和代谢。l（a）包括三氟甘油（tg）、极低密度血脂醇（vldl-c）、低密度血脂醇（ldl-c）、中密度血脂醇（idl-c）和高密度血脂醇（hdl-c）。血脂异常指体内循环脂质水平的不正常,这种不正常包括以下几种情况中的一种:TG、VLDL-C或LDL-C水平升高;或HDL-C水平降低。随着高血脂与心血管疾病关系的研究,人们已经认识到降低血脂对于减少心血管疾病的风险具有重要意义,目前市场上销售前10位中就有两个是降脂药。降血脂药物也成了各大公司竞争的焦点,新的作用靶点的药物(抑制剂/激活剂)纷纷涌现。现主要就研究概况进行综述。1当前上市的药物1.1一般化学药物现市场上常用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类及部分中草药等,其主要的特点见表1。1.2现有药物的缓慢1.2.1pufa的分类PUFA的降脂原理主要是PUFA能与总胆固醇结合为酯,进而促进其降解为胆汁酸而随胆汁排泄,使血浆中总胆固醇浓度下降,另尚有一定降低TG的作用。增加PUFA的摄入量,有利于防止动脉硬化及其相关疾病。PUFA分为两大类:一类以亚油酸为主,称为N-6脂肪酸族,降脂作用较弱,常配成复方制剂应用,适用于轻度高脂血症。其复方制剂有益寿宁、脉通、月见草油丸、必需磷脂(金伴)、多烯康丸等。另一类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂,称为N-3脂肪酸族,降脂作用较N-6脂肪酸族明显,二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸均属此类。Omacor(MaxEPA)由Pronova公司研制,于1996年在挪威上市,其主要成分为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,是一种全效的治疗药物。目前这类制剂较亚油酸类更受重视,其中深海鱼油为天然制剂,对高脂血症有效,不良反应少,但使用大剂量时可出现消化道反应。1.2.2降脂药的分类及发展概况他汀类药物是20世纪80年代后期开发的HMG-CoA抑制剂,这类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展。主要通过以下途径降低血脂:(1)抑制血清总胆固醇(TC)合成酶系中的限速酶HMG-CoA还原酶,使TC合成减少。(2)增加肝脏LDL受体活性,使LDL、中间密度脂蛋白(IDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)清除增加。(3)增加HDL含量,有利于TC转运和清除。已投放临床的药物有:辛伐他汀(Simvastatin、Zocor、舒降之);普伐他汀(Pravastatin、Pravachol、普拉固);氟伐他汀(Fluvastatin、Lescol、来适可);阿伐他汀(Atovastatin、Lipitor、立普妥);洛伐他汀(Lovastatin、mevinolin、美降脂);美伐他汀(Mevostatin、mevacor);西立伐他汀(Cerivastatin、Lipobay、拜斯亭);罗苏伐他汀(Rosuvastatin)。最新上市的他汀类药物罗伐他汀(Rosuvastatin)是全合成药,对肝细胞有选择性,其降LDL-C的作用优于其他他汀类药物,药物相互作用少,被誉为“超级他汀”。匹伐他汀(Pitavastatin)正处于注册前,是又一个潜在的“超级他汀”。西立伐他汀(Cerivastatin,拜斯亭)是另一种新型的他汀类药物。由于其与吉非罗齐合用引起横纹肌溶解症的报告,2001年8月8日起,在全球范围内(日本除外),暂停销售。这类药物具有不良反应较低的优点,是近几年来发展较快的一类降脂药,其疗效确切,值得临床推广。脂必妥由中国科学院成都地奥制药厂开发研制的调脂新药,片剂由红曲中提取,含有他汀类成分,可降低TC、TG、升高HDL,达到调脂目的。1.2.3贝特类:在20世纪60年代被发现有调脂作用,经过近半个世纪的临床应用,被证明是一类耐受性良好、具有强效调脂作用,可显著降低TG、升高HDL-C的药物。目前已广泛应用于临床。主要通过以下途径降低血脂:(1)抑制乙酰辅酶A还原酶,使TG合成减少。(2)使血游离脂肪酸含量减少,TG合成原料减少。(3)抑制HMG-CoA还原酶,使TC合成减少。(4)增加肝脏LDL受体,使LDL清除增加。(5)增加肝脏Lp(a)酯酶活性,使TG清除增加。(6)增加血清HDL含量,有利于脂质运转和清除。(7)降低血糖,使脂质合成原料乙酰辅酶A和游离脂肪酸趋向于葡萄糖合成代谢,使脂质代谢合成减少。氯贝丁酯(Clofibrate,安妥明)是最早一种贝特类药,因其胃肠刺激大、复发快和胆石症发病率高,现临床基本淘汰。为增强疗效、减少不良反应,通过组成复方制剂及改变结构,开发了不少同类产品。组成复方制剂的有:复方氯贝丁酸钙(由氯贝丁酯钙、康力龙、烟酸、肝乐、维生素B6组成)、脉康片(由氯贝丁酯钙、芹菜籽组成)、脉舒片(由氯贝丁酯丙二酯、烟酸肌醇酯、银杏黄酮、维生素C及B6组成)、心脉康片(由氯贝丁酯丙二酯、灵芝、山楂、三七、潘生丁组成),据报道其保持了氯贝丁酯降TG的作用。增强了降总胆固醇的疗效且不良反应明显减少。以改变氯贝丁酯结构衍生出来的药物有下述几种:微粒化非诺贝特(Lipanthyl,力平脂);苯扎贝特(Bezafibrate,必降脂);吉非罗齐(Gemfibrozil,Lopid,诺衡);利贝特(Lifibrate,降脂新);益多脂(Duolip、Theofibrate,特调脂);环丙贝特(西普洛贝特)。然而,该类药物的发展较缓慢,近期未见新产品上市,目前的研究集中于缓释制剂的开发。1.2.4血脂代谢药物主要通过以下途径降低血脂:(1)使VLDL释放,从而使血清中IDL和LDL减少。(2)使肠道吸收游离脂肪酸减少。(3)使LDL分解减少,从而使血清HDL浓度增加。(4)抑制脂肪组织分解,使血中游离脂肪酸和甘油含量减少,从而使TG减少。(5)使TC经肠道排泄增加。该类药物目前临床应用的有:烟酸;烟酸肌醇酯(inositolhexanicotol、烟肌酯);烟酸维E酯(烟酸生育酚酯、维生素E烟酸酯);阿昔莫司(acipimox、乐平脂、氧甲吡嗪)。当高TG血症应用贝特类治疗效果不理想时,可考虑选用此类药物。尤其是阿昔莫司半衰期长,不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗,也不引起血尿酸增高。可用于糖尿病和痛风患者。1.2.5小鼠血药浓度测量是由Schering-Plough与Merk公司共同研制的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年10月,获FDA批准并于2002年11月在德国首先上市。Niemann-PickClLike1protein(NPCIL1)是小肠吸收植物甾醇和胆固醇的转运蛋白。在调节血中植物甾醇和胆固醇浓度过程中起重要作用。Ezetimibe通过抑制Annexin2-caveolin1植物甾醇和胆固醇的吸收,所以该药具有崭新的降胆固醇机理,是一种新型的调脂药物。1.2.6对血管内皮及血脂异常的影响强亲脂性抗氧化剂,能够有效的防止LDL的氧化,减轻氧化LDL对动脉粥样硬化的影响。可降低TC和LDL,同时降低HDL和apo-Al水平,对TG、VLDL无明显影响。已经证明抗氧化剂普罗布考在人跟动物体内都有减慢动脉粥样硬化发展的作用。虽然1995年Aventis公司从市场上撤消了普罗布考,但由于具有稳定血脂异常病灶和抗动脉异常作用,医学界仍将其用于血脂异常的治疗。目前,由Atherogenics研发的普罗布考的代谢物AGI-1067的治疗动脉粥样硬化的Ⅲ期临床已经开始,治疗高胆固醇血症还处于Ⅰ期临床试验。1.3治疗的依从性调血脂药物复方制剂可能是抗血脂异常治疗的未来方面,它不仅延长了一些将过期的专利药品的市场寿命,而且由于复方成分的协同作用扩大了此类药物的疗效和专利范围。复方制剂不仅改善疗效,而且增加患者对于治疗的依从性。由Merk/Schering-Plough公司研制的Vytorin/Inegy是辛伐他汀和Ezetimibe的复方制剂,该药已于2004年4月和7月分别在欧洲和美国被批准上市。这一制剂的特点是对HMG-CoA还原酶和胆固醇重吸收的双重抑制,不仅加强了降胆固醇的效果,也改善了对TG水平的控制。贝特类与他汀类联用对血脂的改善有互补作用。非诺贝特与罗苏伐他汀联用能明显降低TG水平,减少LDL-C以及升高HDL-C,明显优于罗苏伐他汀。Nicostatin是烟酸和洛伐他汀的复方制剂,被FDA批准用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常以及先前药物治疗无效的患者。1.4普伐他汀新制剂洛伐他汀控释片是采用单室渗透泵原理制成的一种新剂型药物,与速释片相比空腹吸收良好。Nispan是一种烟酸的缓释剂,由美国Kos公司研发,主要用于降LDL-C和TG,升高HDL-C。非诺贝特微粒化胶囊由法国利博尼公司研制,不但能提高药物溶出度,增加生物利用度,还有稳定血药浓度,受脂类药物影响小的特点。Andrx公司利用SCOT释药系统开发的普伐他汀新制剂已于2002年7月首先在美国上市。Sankyo公司利用zydis技术开发的普伐他汀新制剂也在临床试验阶段。将现有高效降血脂类药物采用新型制剂技术进行改造具有周期短,风险小,疗效佳及利润回报率高的特点,所以其开发受到密切关注。1.5中药1.5.1山楂、沙棘、饮料、玉米、颗粒、单步走沿线这类中药有:蒲黄、泽泻、人参、刺五加叶、灵芝、当归、川芎、山楂、沙棘、荷叶、薤白、大豆、陈皮、半夏、怀牛膝、柴胡、漏芦等。最近报道沙棘油能够降低老年高脂血症大鼠TC、TG、LDL-C含量,以降低TC效果更为突出,同时具有升高LDL-C的趋势。1.5.2对大鼠血清tg的影响这类中药有:黄连、黄芩、刺五加叶、甘草等。黄连、刺五加叶皂甙对高脂血症的大鼠模型具有降低血清TG的作用。黄连还有抗氧化作用,刺五加叶能提高血清HDL及亚组分HDL2的含量。1.5.3治疗老年高血压的降脂作用这类中药有大黄、何首乌、绞股蓝、银杏叶、女贞子、三七、枸杞、虫草、桑寄生、葛根、水蛭、茶叶、大蒜、姜黄、虎杖、决明子、马齿苋、熊胆、月见草、罗汉果等。桑寄生水提物再经乙醇提取后,有明显的降TC、TG的作用。其石油醚提取物与大黄醇提取物虽然单独使用无降脂作用,联合应用却有明显的降脂作用。枸杞果液治疗不同证候的老年高脂血症患者,结果肾阴虚、肝阳上亢证的病人血清TC、TG、LDL-C浓度明显下降,而对肾阳虚、气血虚病人的降血脂作用不明显,但是有降脂的趋势。罗汉果皂苷提取物对糖尿病小鼠体内血清TG、血清胆固醇的异常升高有防治作用、可提高血清HDL-C的含量,使机体血脂水平趋向正常,防止糖尿病导致的脂类代谢紊乱,对糖尿病并发症有防治作用。2关于新非上市降脂药物的研究除了上述常用降血脂药物类别,近儿年又发现许多面向新靶点,目前研究较多的有:2.1循环重新进入肝脏此类药物是一种有亲水活性,但不溶于水的聚合物,正常消化过程中,胆汁酸被分泌入肠道,再经肠道重吸收,而后经肝的循环重新进入肝脏。此类药物主要通过与胆汁酸结合,阻断胆汁酸的重吸收,而促使胆里的胆固醇转化为胆汁酸,再在肠道经过和该类药物结合而排出体外。目前处于研发中的有Sanofi-Aventis公司的BARI-1453、Shionogi公司的BIARS-8921及由ForbsMeditech公司研制的FM-VP4都正在进行Ⅱ期临床试验。2.2sd-1-糖酸酯类血浆胆固醇酯转移蛋白(CETP)在逆向胆固醇转运中起主导作用。逆向胆固醇转运是将胆固醇从外周组织经血液运输至肝脏。CETP含量增高能增加胆固醇酯酶回到肝脏的速度。CET,P促进胆固醇酯酶从HDL的合成部位转移至乳糜微粒、VLDL和LDL。抑制CETP可提高HDL和降低LDL水平,从而减少冠心病的危险。这类药物现处于研发阶段的有JTT-705和CETi-1。JTT-705是由Japan,Tobacco公司研发,正在欧洲进行Ⅱ期临床试验,在日本进行I期临床试验。CETi-1是一种抗CETP的疫苗,由AvantImmunotherapeutics公司研制,目前处于Ⅱ期临床试验阶段,用于治疗动脉粥样硬化和高胆固醇血症。Avant公司正计划进一步试验该药对提高HDL-C的效果,以及与树脂类药物合用的治疗效果。Torcetrapib是由Pfizer公司研发的CETP抑制剂的新药,Pfizer公司似乎不打算把torcetrapib作为单一药物推出市场,而是打算将其与atrovastatin组成具有双重作用机制的复方制剂。但于2006年12月2日Pfizer公司告知FDA将停止torcetrapib/atrovastatin(T/A)的第三阶段的评估和调查。因为在实验中发现接受torcetrapib/atrovastatin(T/A)联合治疗的病人死亡率高于单独接受atrovastatin治疗的病人。2.3acat抑制剂脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂的作用机理主要是由于抑制小肠和肝脏的ACAT,可阻止食物中胆固醇的吸收和肝脏中Lp(a)的装配,增加肝脏中胆固醇的分解利用以及胆汁的排泄,以达到降血脂的目的。近年来研发的CL-277082、DuP-182、Pactimibe(CS505)、T-139、Avasimibe、Eflucimibe等均属于ACAT抑制剂。Eflucimibe和Pactimibe(CS505)分别由PiereFabre/EliLilly公司和Sanyo/Kyoto公司研制,目前处于Ⅱ期临床试验阶段。此外,尚有一些新研发的ACAT抑制剂正在进行动物实验,如NET-122和F12511。ACAT对体内胆固醇的吸收和代谢以及病理条件下动脉粥样的发展起着重要作用],是一种具有发展潜力的治疗高血脂的药物。2.4ppar-激动剂他汀类药物治疗动脉粥样硬化疗效确切,但在升高HDL-C,降低TG和改善胰岛素耐性方面作用较小。而过氧化物酶增殖体受体(PPAR)激动剂恰恰弥补了这一不足。PPAR家族共有3个主要成员:PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。研究发现PPAR-α的激活可降低血清TG和增加HDL、PPAR-γ的激活,可改善胰岛素的敏感性。PPAR-γ作为心血管危险因子的治疗目标,还尚处在研究阶段。由于PPAR激动剂对脂肪的共同作用和胰岛素的敏感性,目前对它们的研究大多集中在治疗动脉粥样硬化和代谢综合征上。由于PPARs具有结构相似性,在细胞水平的研究方面,被证实PPARα-γ可能被制成联合激动剂,以发挥其各自理想的作用。但是在人体实验中,PPAR-α有致结石的不良反应,而PPAR-γ有提高转氨酶和增加液体潴留的不良反应。而根据实验数据,合用PPARα-γ表现出复合不良反应,包括促进肿瘤生长。目前已进入后期研发期的PPAR激动剂有tesaglitazar(Galida)、GW-501516和KRP-297(MK-767)。tesaglitazar由AstraZeneca公司研发,目前在美国处于Ⅲ期临床试验阶段。KRP-297由Kyorin/Banyu/Merk公司研发,目前处于Ⅱ期临床。GW-501516由GlaxoSmithKline公司研制,在欧洲已进入Ⅱ期临床试验阶段。2.5u3000e-1263可逆性脂肪转移途径(RLTP)的作用是将过量的胆固醇等脂类从动脉壁和其他组织中清除出去,并将它们转运到肝脏以排出体外。早期的化合物已进入Ⅱ期临床试验,但由于要求静脉给药,所以难以推广。ETC-1001、ESP-15228和ESP-24232是目前正在开发的口服化合物。均系由Esperion/pfizer公司研发的口服化合物。其中,ETC-1001已进入了I期临床试验。这些化合物对动脉壁的作用与其调血脂的作用无关。在未来的治疗混合型血脂异常中既可单独使用,也可以与树脂类药物混合使用。由于这类药物还处于早期开发阶段,未来的动向值得我们关注。2.6其他临床试验药物微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)抑制剂可以阻滞肝分泌VLDL和肠分泌乳糜微粒,从而降低LDL-C的水平。这类药物如Implitapide和CP-346086分别由Bayer和Pfizer公司研发,并分别在欧洲和美国进入Ⅱ期临床试验阶段。预计Implitapid将会于2009年问世,其他处于I期临床试验的药物还有Pfizer公司的CP-346086:24]和Tobacco的JTT-130。但是,通过实验表明,抑制MTP的作用可能导致肝脏胆固醇储量增多,脂肪肝的发展和转氨酶的增多。这就导致了不得不放弃许多药物的研发。而烟酸可能会抑制脂肪酸的合成酶,所以,MTP抑制剂与烟酸合用可能解决这些问题。2.7抑制固相酶抑制活性角鲨是甲羟戊酸的代谢物,参与胆固醇的后期合成。这类药物通过抑制此酶而抑制胆固醇的合成。目前处于研发阶段的药物有Takeda公司的TAK-475处于Ⅱ期临床试验阶段,和Eisai公司的ER-119884处于临床前评价阶段。2.8血清hdl-c和降低tg脂蛋白脂酶(LPL)存在于肌肉和脂肪组织毛细血管内皮表面,是催化乳糜微粒和LDL中TG水解为游离脂肪酸的限速酶。LPL的激活可增加血清HDL-C和降低TG。这类药物与氯贝特类的作用机制相似,但疗效优势并不明显。所以,目前开发的此类药物并不多。其中,Ibrolipim