下丘脑促性腺激素释放激素类似物的合成与应用

下丘脑促性腺激素释放激素类似物的合成与应用

1973年，schall等人首先将下肢促性腺激素（gnrh）的结构描述为十态，然后通过更换激素分子中的特定氨基酸或其他方法改变结构，合成1000多种gnrh类似物质。它在医学、生物学、化学、兽医、兽医等领域得到了广泛应用，并发挥了重要作用。1gnrh的化学特性和主要生理功能1.1合成部位和化学特征GnRH(促性腺激素释放激素),又称为LH-RH,LRH,由下丘脑弓状核合成,贮存在正中隆起,化学特性为十肽。1.2主要生理功能生理剂量的GnRH主要引起垂体LH和FSH的释放与合成,但以对LH的刺激作用为主,所以又叫促黄体素释放激素。1.3gnrh在gnrh中的应用天然GnRH在下丘脑含量极低微,而且不易提取,成本昂贵,难以在生产中应用推广,目前人们用人工合成的方法,生产GnRH类似物,不仅价格便宜,而且其作用比天然的GnRH大几十倍或几百倍。国内合成GnRH类似物主要有LRH-A2(促排2号)、LRH-A3(促排3号)等。2增加获胚数和产仔数2.1可提高动物繁殖率;提高情期受胎率;缩短产后发情时间和胎间距;提高超排效果,增加获胚数和可用胚数量;提高产仔数。2.2对牛、马、猪、羊等动物均能提高其繁殖率,畜种间无特异性。2.3GnRH的有效剂量范围比较大,以奶牛为例,在50~400μg之间均有效,究竟多大剂量为最佳剂量有待进一步确定。3动物繁殖率的增加机制3.1lh和fsh协同对离子束卵巢受胎率的影响家畜在配种前或配种时外源注射GnRH后,一方面通过下丘脑—垂体—卵巢轴引起垂体释放LH和FSH,LH在FSH协同下,作用于卵巢促进卵泡破裂排卵,从而提高受胎率;另一方面LH的分泌又促进黄体的发育增加了孕酮分泌量,利于胚胎存活,研究表明,经GnRH处理后母牛的孕酮水平比未处理的要高。3.2保乳剂和h在母牛产后11~15d,给母牛注射GnRH,可使LH释放增多,LH浓度急剧升高,并刺激子宫防御系统和卵巢机能,使产后母牛子宫和卵巢等生殖系统得到及早恢复,使产后母牛发情。3.3提高超排及超排率的提高,提高超排、自GnRH作用到垂体,形成排卵前LH峰,一方面利于超排后形成的多个卵泡的破裂,提高排卵数,增加早期胚胎数量,另一方面提高了超排供体家畜排卵的同期化程度,使超排后多个卵泡排卵时间更趋一致,使排卵更加集中,更利于与精子形成受精卵。4超排、获卵数及市场受胎数Nash等(1980)报道,GnRH能提高产后奶牛第1次配种的受胎率。Stevenson等(1984)报道,在输精后30min注射100μgGnRH能使屡配荷斯坦牛的受胎率提高将近21%。Phatak(1986)调查了GnRH对961头屡配不孕奶牛受胎率的影响,发现GnRH能显著提高其受胎率(47%比37.7%,P<0.01)。Wubiset等(1986)报道,超排奶牛在发情时注射200μgGnRH,排卵数和采卵数略有提高,发育胚胎数从每头6.2枚提高到9.4枚,受精率从76%提高到92%(P<0.01)。Foote等(1989)报道,用一种GnRH类似物——Buserelin能够提高超排奶牛的受精率,但是对排卵数、获卵数及可用胚胎数没有影响。Pradodelgaado等(1984)报道,GnRH对超排母牛的各项指标均没有影响。桑润滋等(1991)报道,对超排黑白花奶牛,输第1次精的同时肌注LRH-A2200μg或LRH-A3100μg,试验组(26头)头均获胚数达6.96枚,头均可用胚数为4.31枚,分别比对照组(22头)的6.55枚和2.64枚提高0.41枚和1.67枚。岳奎忠等(1994)报道,母牛用FSH超排发情后输精的同时,肌注LRH-A3400μg,结果与不注LRH-A3的对照组相比,可用胚高105.6%。沈斌等(1992)报道,母牛产后13~15d肌注GnRHA1000IU,与产后不经任何处理的母牛相比,产犊到第1次配种的天数分别为(69.55±21.86)d和(73.14±24.01)d,产犊到受胎的天数分别为(80.85±29.68)d和(99.18±29.25)d。许声松(1996)报道,在华南地区,用LHRH-A3500IU处理产后12~15d奶牛,使子宫复原时间缩短(27d对33d),产后首次发情时间提前(53d对80d),120d受胎率(50%对20%)明显提高。北京动物研究所内分泌室(1974)报道,应用2~4mgLH-RH对患有生殖功能疾病的母马进行治疗(即静脉注射或肌肉注射LH-RH2~4mg),24~48h内能促使持续4~6d不排卵的母马排卵。两个月后检查受胎率大于85%。黄利奴等(2002)报道,将正常发情青年母猪16头,其中8头在发情开始后20h肌注LRH-A30.2μg/kg,结果明显提高了母猪排卵数和排卵率,分别比8头对照母猪增加6.12个排卵数和28.56个百分点排卵率。桑润滋等(1995)报道,在给河北细毛羊输精的同时肌注LRH-A340~80μg,结果情期受胎率比对照组提高6.3%~27.2%。桑润滋等(2003)报道,在超排波尔山羊第1次配种的同时肌注LRH-A315μg,试验组头均获胚数和头均可用胚数分别为(16.70±8.14)和(15.40±8.28)枚,而对照组分别为(15.27±6.62)和(12.16±7.68)枚,其中头均可用胚差异显著。5使用gnrh应注意的几个问题5.1gnrh的注射以发情高潮注射GnRH,过6h以后人工授精效果较好,其受胎率最高,此时注射GnRH,刚好与体内LH的自然分泌峰相一致,增加了LH的功能。5.2激素对水生肌原螯虾生长的调节应用GnRH的频率最好在一个繁殖周期应用一次为宜。并非应用越多越好。这是因为,首先就其本身功能而言,它受激素的正负反馈调节,当大量应用之后,可促进LH-孕酮的大量分泌,反过来抑制体内下丘脑GnRH的分泌。其次,就下丘脑功能而言,如果大量或频繁应用外源GnRH,易造成下丘脑的依赖性,使下丘脑的机能退化。5.3细品的使用从试验报道看,对奶牛50~400μg均有效。最佳剂量有待进一步确定。另外需要说明的是,1996年以前(宁波激素厂)成品的标示量为10%粗品的含量,之后的标示量为原料药纯含量,前后标量相差10倍。应用时需注意产品说明书,是粗品还是纯品含量。宁波激素厂推荐LRH-A2、A3纯品牛、猪的正常用量为25~30μg/头,羊为15μg/只,兔为0.3~0.5μg/只。其他待进一步确认。5.4外源gnrh的影响国内外大多数报道认为配种期间应用GnRH能提高奶牛的情期受胎率。但也有的试验结果认为对受胎率没有影响。分析其原因一方面是由于GnRH注射的时间、剂量、方法不同,另一方面是由