1-4期临床试验设计要点

一、I期临床试验方案设计要点I一、I期临床试验方案设计要点I续给药药代动力学试验方案。I期临床试验方案应包括以下内容：首页试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名〔INN〕、构造式、分子式、分子量、理化性质、药作用机制、临床前药理与毒理争论结果、初步临床试验结果；争论目的；试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储样品数量并附药检报告单；受试者选择，包括志愿受纳入标准、排解标准、入选人数及登记表；筛选前受试者签署知情同意书；试验设计与争论方法〔要点见后〕；观看指标〔见后〕；数据处理与统计分析；总结报告；末页。1、单次给药耐受性试验设计与争论方法要点一般承受无比照开放试验，必要时设劝慰剂比照组进展随机双盲比照试验；最小初试剂量按Blackwell改进法计算并参考同类药物临床用量进展估算〔见李家泰主编《临床药1998:298〕；最大剂量组确实定〔相当于或略高于常用临床剂量的高限〕；53组，剂量与临床接近的组人数8～15～6人。由最小剂量组开头逐组进展试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开头下量，每人只承受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进展剂量递增连续试验方案设计时需对试验药物可能消灭的不良反响有充分的生疏和估量，方案应包括处理意外的条件与与试验方案同时设计好病例报告表〔CaseReportformCRF〕、试验流程图〔Chart〕等。2、单次给药药代动力学试验设计与争论方法要点剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量备进展临床Ⅱ期试验的剂量一样或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系；8~10名安康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书；试验设计承受三穿插拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的挨次承受过高、中、低三个剂量，两试验设计承受三穿插拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的挨次承受过高、中、低三个剂量，两57~10天。三穿插拉丁方方案药代动力学测定应按SDA审评要求供给药代动力学参数；药代动力学争论总结报告应供给：生物样本选择适宜的分别测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法；应具体写明具体的测试方法条件和所用仪器名称、型号、生产厂等信息；药代动力学测定方法的标准化与质控方法准确度〔Precision〕：日内差CV%应<10%，最好<5%。重复性〔Reproducibility〕：日间差CV%应<10%。灵敏度〔Sensitivity〕：①要求能测出3~51/10Cmax确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能到达准确度考核要求。回收率〔Recovery〕：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%特异性〔Specificity〕：应证明所测药物为原形药。相关系数〔CorrelationCoefficient〕：应用两种方法测定时，应求相关系数R值，并作图表争论设计与争论方法；测试方法、条件及标准化考核结果；每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差，药时曲线图对所得药代动力学参数进展分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议；3、连续给药药代动力学与耐受性试验设计与争论方法要点随机分组第一次试验剂量其次次试验剂量第三次试验剂量第一组低中高其次组中高低第三组高低中8~10性试验；248~10性试验；242472小时〔第四天〕7天后〔第八天即停小时〕进展全部检查，检查工程与观看时间点应符合审评要求；12412小时。试验2小时进标准早餐。剂量选择预备进展II1217天。二、II/III期临床试验方案设计要点1、II/III期临床试验方案设计需遵守以下根本原则与指导原则：《赫尔辛基宣言》我国现行《药品注册治理方法》；我国现行《药品临床试验治理标准》；各类专业的药临床争论指导原则；〔ICH成员国的一类药I要求；2、II/III期临床试验方案设计中伦理方面的考虑要点：赫尔辛基宣言伦理原则、GCP指导原则；临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险；确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私；临床试验方案〔Protocol〕、病例报告表〔CRF〕与受试者知情同意书〔InformedConsentForm试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件；试验开头前需获得每例受试者完全自愿签署的知情同意书，知情同意书一式两份，分别由受试者及保存；参与试验的争论乾应时刻负有医疗职责，保证受试者的用药安全；每个参与试验的争论人员应具有合格的资格并经过很好的训练；临床试验应建立试验质量掌握系统。3、II/III期临床试验方案设计中专业方面考虑的要点：试验方案设计时应充分考虑GCP指导原则中有关专业方面的规定，并符合《药临床争论指导原定的技术标准；同时严格执行SFDA《药品注册治理方法》中规定的注册要求；II期临床试验必需设比照组进展盲法随机比照试验，常承受双盲随机平行比照试验〔Double-BlindClinicalTrial〕。双盲法试验用药在外观、色香味等方面均应一明A药或BAB〔Double-BlinDummyTechnique〕，DummyTechnique〕，即同时制备与A药全都的劝慰剂〔A0〕，和与B药全都的劝慰剂〔B0〕例随机分组，一组服A+B0，另一组服B+A0，从而使两组所服药物在数量、外观与色香味上均无期临床试验方案的设计要求原则上与IIIII期临床的比照试验可以设盲也可以不设机比照开放试验〔RandomizedControlledOpenLabeledClinicalTrial〕。II/III期临床病例数估量〔AssessmentofTrialSize〕。·各期临床试验病例数应符合SFDA规定的最低要求，即II100例260例；III300例1000例，开放试验〕，未具体规定比照组的例数，可依据试验药适应症多少、病人来源多寡100100例〔1:1〕，200例不设比照比照2200例〔1:1〕，试验组不设比照，假设有条件，试验组300例全部设比照固然最好。假设SFDA依据品种的具体状况明确照组的例数要求，则按规定例数进展比照试验；小样本临床试验中试验药与比照药的比例以1:1·试验药优于比照药的具有统计学意义的结论，可按附件中的公式计算出试验应选择的病例数。·对于某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观看肯定试验期内对血压血III期临床单是扩大II期试验的病例数，还应依据长期试验的目的要和要求进展具体的设计，并做出周密的能获得科学的结论。应制订明确的诊断标准、纳入排解标准，以及观看疗效与不良反响的技术指标和判定指标为正常或标准；依据不同类别的药物的特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准。剂量与给药方法〔DosageandAdministration〕：参照说明书或I期临床试验的结果来制订；疗效评价〔AssessmentofEfficacy〕：疗效评价标准要选择公认的所谓金标准，无公认标准的按床争论及专业治疗的指导原则来制订；不良反响评价〔EvaluationofAdverseDrugReactions〕：目前存在两种评价标准不良大事与试验药物的关系评定标准55级评定确定有关可能有关可能无关确定无关7级评定确定有关可能有关可能无关确定无关无法评定病人依从性〔PatientCompliance〕：门诊病例一般很难满足依从性要求，假设目标适应症人群多诊病人，则在试验设计时应考虑实行必要措施以提高其依从性。数据处理与统计分析〔DataManagementandStatisticalAnalysis〕：应在试验设计中考虑好数据计分析方法，既要符合专业要求也要到达统计学要求。4、IV期临床试验方案设计要点IV期临床试验为上市后开放试验，不要求设比照组，但也不排解依据需要对某些适应症或某些试行小样本随机比照试验；IV期临床试验病例数按SFDA规定，要求≥2023例；IV临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排解标准、退出标准、疗效评价标准、不良反准、判定疗效与不良反响的各项观看指标等都可参考II期临床试验的设计要求。附件：临床试验病例数计算公式：其中：N=估算的应试验病例数P1=标准药〔比照药〕估算的有效率，假设P1=90%P2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95%α=一类误差〔Typ