病理生理学-凝血与抗凝血平衡紊乱

1病理生理学病理生理学

（Pathophysiology）

第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱

（Imbalanceofcoagulationandanticoagulation）2

病理生理学凝血与抗凝血的平衡3

病理生理学血管痉挛血小板血栓形成血液凝固抗凝系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血

纤溶生理性止血4第一节凝血系统功能异常

病理生理学一、凝血系统的激活5

病理生理学外源性凝血系统ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦⅫa，ⅩaTF-Ⅶa复合物组织因子途径抑制物

（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）6

病理生理学肝素TFPI+FⅩa-TFPI复合物

FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合体内源性凝血系统7

病理生理学ⅫⅫa胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIa

Ca2+共同凝血途径的三个阶段1.凝血酶原激活物的形成

FX激活成FXa，进而形成凝血酶原激活物2.凝血酶的形成凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）3.纤维蛋白的形成

纤维蛋白原（Fbg）转变成纤维蛋白（Fbn）8

病理生理学二、凝血因子的异常（一）与出血倾向有关的凝血因子异常1.遗传性血浆凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2.获得性血浆凝血因子减少VitK缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少（二）与形成血栓倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓9

病理生理学血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括：

血友病A（Ⅷ缺乏症）血友病B（Ⅸ缺乏症）血友病C（Ⅺ缺乏症）血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病表现：内出血，创伤后出血不止10

病理生理学欧洲皇室血友病遗传图11

病理生理学血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏12

病理生理学platelet

vWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactivated13第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常

病理生理学抗凝系统和纤溶系统功能异常14

病理生理学抗凝系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血纤溶一、抗凝系统功能异常（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏AT-Ⅲ缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。15

病理生理学（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏1.遗传性缺乏

AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。16

病理生理学一、抗凝系统功能异常2.获得性缺乏17

病理生理学（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏合成减少丢失、消耗增多E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT-Ⅲ18

病理生理学（二）蛋白C和蛋白S缺乏内皮细胞蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶灭活FⅤa，FⅧa蛋白S＋＋血栓调节蛋白TM凝血酶（1）蛋白C缺乏、异常症：PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。（2）蛋白S缺乏、异常症：PS是APC分解FVa、FⅧa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。19

病理生理学1.遗传性缺乏和APC抵抗

（3）APC抵抗：1）定义：正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，部分凝血活酶时间（APTT）延长。但一部分静脉血栓患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。2）原因：抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或FⅧ基因突变。20

病理生理学1.遗传性缺乏和APC抵抗

2.获得性缺乏PC和PS缺乏的原因：VitK缺乏或应用VitK拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况21

病理生理学22

病理生理学二、纤溶系统功能异常纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物降解纤维蛋白水解凝血酶、凝血因子纤溶抑制物（PAI-1等）＋-内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的tPA和uPA1.遗传性纤溶功能亢进2.获得性纤溶功能亢进（1）器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物（2）某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血（3）肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少（4）DIC时可产生继发性纤溶亢进（5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进23

病理生理学（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1.遗传性纤溶功能降低PAI-1基因多态性改变、先天性纤溶酶原异常症2.获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态，动、静脉血栓形成性疾病，高脂血症，缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的表现。24

病理生理学（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向25

病理生理学血栓形成相关的先天性异常抗凝因子低下AT-Ⅲ缺乏、异常症PC缺乏、异常症PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子Ⅱ缺乏、异常症）纤溶功能低下异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症26第三节血管、血细胞的异常

病理生理学血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。27

病理生理学血管、血细胞的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用1.VEC正常时不表达TF2.生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集3.产生tPA，uPA等

纤溶酶原激活物28

病理生理学一、血管的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用4.抗凝作用（1）产生TFPI、α2巨球蛋白（2）表达TM（3）表达肝素样物质29

病理生理学一、血管的异常1.血管内皮细胞的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞释放TF，减少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。2.血管壁结构的损伤（1）先天性血管壁异常：遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜。（2）获得性血管损伤：Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤。30

病理生理学（二）血管的异常（一）血小板在凝血中的作用及其异常1.血小板在凝血中的作用2.血小板异常（1）血小板数量异常1）血小板减少2）血小板增多（2）血小板功能异常31

病理生理学二、血细胞的异常1.黏附（adhesion）32

病理生理学血小板在凝血中的作用血管内皮损伤内皮下胶原暴露血小板与胶原结合血小板被胶原、凝血酶、ADP和TXA2等激活2.聚集（aggregation）血小板相互结合，形成血小板止血栓，起到初步的止血作用。33

病理生理学血小板在凝血中的作用

未活化的血小板活化的血小板3.吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面，形成凝血块。4.收缩（constriction）借助于血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩，逐渐形成坚固血栓。34

病理生理学血小板在凝血中的作用血小板减少少于100×109/L生成障碍破坏或消耗增多分布异常35

病理生理学血小板增多多于400×109/L原发性增多

慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等继发性增多

急性感染、溶血等，某些癌症病人

36

病理生理学血小板功能的异常37

病理生理学

遗传性

获得性巨大血小板综合征GPⅡb/Ⅲa先天异常：Glanzmann血小板无力症

血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等

血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向38

病理生理学（二）白细胞异常红细胞数量的增多使血液黏滞度增高红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生DIC

39

病理生理学（三）红细胞异常40第四节弥散性血管内凝血

病理生理学

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以凝血功能障碍为特征的病理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征。41

病理生理学弥散性血管内凝血42

病理生理学DIC凝血与抗凝的变化过程（一）DIC的常见病因43

病理生理学一、DIC的常见病因和发病机制

类型主要疾病

感染性疾病革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病胰腺癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、

绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡

萄胎等（一）DIC的常见病因44

病理生理学一、DIC的常见病因和发病机制

类型主要疾病妇产科疾病流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痫、胎盘

早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、

腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤及手术严重软组织创伤、挤压伤综合征、大面积烧伤、前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等1.组织损伤，TF释放，外源性凝血系统激活创伤，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏45

病理生理学（二）DIC的发病机制2.血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调（1）胶原暴露，可激活FⅫ，启动内源性凝血系统，并可激活激肽和补体系统，促进DIC的发生（2）损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统（3）产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低（4）NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT黏附，活化和聚集的功能降低（5）VEC的抗凝作用降低46

病理生理学（二）DIC的发病机制3.血细胞大量破坏，血小板被激活（1）RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板黏附，聚集（2）WBC破坏，释放TF样物质，WBC受刺激表达TF（3）PLT黏附、聚集、激活，促进凝血47

病理生理学（二）DIC的发病机制4.促凝物质释放入血（1）急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原（2）蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生（3）肿瘤细胞分泌促凝物质（4）羊水中含有组织因子样物质（5）内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC48

病理生理学（二）DIC的发病机制感染时产生的细胞因子作用于VEC可使TF表达增加；而同时又可使VEC上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤VEC，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集白细胞激活可释放炎症介质，损伤VEC，使其抗凝功能降低细胞因子可使血管VEC产生tPA减少，而PAI-1产生增多49

病理生理学严重感染引起DIC的发病机制（一）单核吞噬细胞系统功能受损吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物质清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应50

病理生理学二、影响DIC发生发展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF51

病理生理学（二）肝功能严重障碍妊娠3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物质减少酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱52

病理生理学（三）血液高凝状态休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝、肾抗凝和纤溶功能受损53

病理生理学（四）微循环障碍（一）分期54

病理生理学三、DIC的分期和分型分期凝血状态表现高凝期凝血酶增多微血栓形成消耗性低凝期凝血因子，血小板因消耗而减少；纤溶系统激活血液低凝出血继发性纤溶亢进期纤溶系统活跃纤溶酶大量产生，FDP形成出血明显1.按DIC发生快慢分型急性型亚急性型慢性型2.按DIC的代偿情况分型失代偿型代偿型过度代偿型55