溃疡性结肠炎的发病机制及治疗进展

溃疡性结肠炎的发病机制及治疗进展

目前，益肠病（ibd）分为溃疡性胃炎（iu）和克罗恩病（cd）。UC是一种病因尚不明确的大肠黏膜的慢性炎症和溃疡性病变,呈连续性非节段性分布,多累及直乙结肠、左半结肠,主要局限于黏膜及黏膜下层,临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状,常反复发作、缠绵难愈。目前认为,其发病与免疫、遗传、感染及精神因素等有关。根据就诊人数呈逐步增加趋势,UC已成为我国常见消化系统疾病之一。我国2012年IBD共识意见中提到中医药可治疗UC,并取得良好效果,其中尤以仲景方治验最多。张仲景《伤寒杂病论》(包括《伤寒论》和《金匮要略》)多次论及“下利”,实则包括痢疾和泄泻两病,但从原文“少阴病,下利便脓血者,桃花汤主之”、“热利下重者,白头翁汤主之”、“下利,寸脉反浮数,尺中自涩,必圊脓血”中的“便脓血”、“下重”、“圊脓血”等字语,可知本病与泄泻不同。《伤寒杂病论》为后世临证提供了治疗UC的诸多方剂,显效不衰。兹就近5年来仲景方对UC治疗作用及相关机制的研究进行汇总,为临床应用经方提供参考。1青柳芳1.1葛根算治—葛根芩连汤葛根芩连汤最早出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“太阳病,桂枝证,医反下之,利遂不止,脉促者,表未解也;喘而汗出者,葛根黄芩黄连汤主之”。原方由葛根、黄连、黄芩、炙甘草组成,具有清热除湿、升阳止泻的功效。仲景将此方用于外感表证误下,里热夹表邪下利证。清·徐大椿《伤寒论类方》云:“因表未解,故用葛根;因喘而利,故用芩、连之苦以泄之坚之。芩、连、甘草为治痢之主药。”汪氏等用葛根芩连汤联合柳氮磺胺吡啶(SASP)治疗UC,总有效率为91.30%,复发率也明显降低,说明中西医结合疗效佳。另外亦有单用中药治疗的案例。王氏等用葛根芩连汤加味口服合用锡类散灌肠,结果近期治愈率为13.04%,总有效率73.91%,且未出现不良反应。清肠栓为上海中医药大学附属龙华医院院内制剂,临床治验颇丰。卢氏等以加味葛根芩连汤联合肛塞清肠栓治疗轻中度UC患者,总有效率为96.67%,尤其在改善里急后重和黏液脓血便方面效果明显。UC病变部位多为远端结肠,故内外合治成为目前临床上治疗UC的主要方法。实验研究发现,葛根芩连汤可明显降低大鼠结肠组织胃动素、P选择素、血管活性肠肽,升高结肠平滑肌线粒体跨膜电位,去黄芩或甘草后与全方作用相当,提示本方最重要的药组是葛根、黄连、炙甘草的组合,通过恢复大鼠肠绒毛、丰富胞浆黏液颗粒、修复上皮细胞和线粒体结构及加强杯状细胞分泌保护因子,进而重建和修复结肠黏膜及恢复平滑肌功能。另外,本方可降低大鼠结肠黏膜组织形态学及病理评分,下调血清B-细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、转化生长因子-β1、结肠Bcl相关X蛋白(Bax),上调结肠Bcl-2,从细胞凋亡因子方面阐释其治疗UC的作用。1.2改善菌病及毒副反应白头翁汤出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》“热利下重者,白头翁汤主之”和《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治》“下利欲饮水者,以有热故也,白头翁汤主之”,原方由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成。此方仲景用治热毒下利,可达清热解毒凉血、燥湿止痢之功。清·汪昂《医方集解》云:“白头翁苦寒能入阳明血分而凉血止痢,秦皮苦寒性涩,能凉肝益肾而固下焦,黄连凉心清肝,黄柏泻火补水,并能燥湿止痢而厚肠,取寒能胜热,苦能坚肾,涩能断下也。”俞氏等用白头翁汤加减治疗UC患者129例,总有效率为93.80%,不良反应少。用白头翁汤加减灌肠治疗UC效果亦彰。李氏等观察白头翁汤灌肠可明显降低症状及结肠镜下黏膜积分,总有效率为96.20%。赵氏等在灌肠基础上结合穴位埋线治疗65例轻中度湿热蕴结型UC患者,结果可明显改善患者腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状。实验研究表明,白头翁汤可下调患者血清中促炎因子白细胞介素(IL)-6、IL-8,增加抑炎因子IL-10、中性粒细胞凋亡率和CD4+CD25+调节性T细胞,提示其可能通过诱导中性粒细胞凋亡,调节细胞因子平衡,从而发挥缓解UC的作用。另有研究显示,白头翁汤可以恢复硫酸葡聚糖钠诱导结肠炎小鼠肠道中下降的miR-19a的表达水平,减轻疾病的活动程度。现代药理研究发现,本方具有较好的抗炎止痢效果,可明显抑制志贺氏菌、施氏菌、抗阿米巴原虫、抗炎、增强免疫能力、抗溃疡等作用,提示白头翁汤可能通过调节免疫反应、抗炎杀菌等减轻炎症,修复溃疡,缓解UC病情。可见,白头翁汤治疗UC呈现多途径、多方向、多靶点的特性。1.3治疗非热型uc活动期本方出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“太阳与少阳合病,自下利者,与黄芩汤;若呕者,黄芩加半夏生姜汤主之”,由黄芩、芍药、甘草、大枣组成。仲景以此方治疗伤寒下利。《疠疡机要》更名黄芩芍药汤治痢,张洁古加减此方化裁为芍药汤治痢。现今临床上应用颇多。清·尤在泾《伤寒贯珠集》提及此方云:“热气内淫,黄芩之苦,可以清之;肠胃得热而不固,芍药之酸,甘草之甘,可以固之。”宋氏等用SASP加用黄芩汤颗粒剂治疗轻中度大肠湿热型UC活动期患者,可明显提高临床有效率,且单用本方维持治疗缓解期患者,效果肯定。于氏等发现黄芩汤与SASP临床疗效及结肠镜下治疗有效率相当。因此认为,鉴于西药的不良反应,临床上可选用效果可靠、不良反应小的中药作为替代治疗。郑氏等系统研究了黄芩汤治疗UC模型大鼠,发现其可明显降低结肠中CD4+调节性T细胞及CD28、OX40的表达和肥大细胞数目及脱颗粒率,对CD152则无明显影响;亦可明显降低血清和结肠中花生四烯酸(AA)代谢物致痛因子前列腺素E2(PGE2)、致肠壁水肿因子LTB4、引起局部循环障碍的血小板活化因子、环氧化酶2和血清IL-6的表达,说明黄芩汤通过能通过调节免疫细胞及共刺激分子,降低炎症物质释放及AA代谢物,达到治疗UC的目的。黄芩汤还能降低湿热型UC大鼠干扰素-γ、IL-12,升高IL-4和IL-10的表达,调节Th1和Th2类细胞因子之间的平衡。综上,黄芩汤可调节湿热型UC的T细胞免疫紊乱,这可能是本方治疗该病的免疫学机制之一。2来自中国2.1神丸治疗uc理中汤见于《伤寒论·辨霍乱病脉证并治》“霍乱,头痛,发热,身疼痛……寒多不用水者,理中丸主之”,全方由人参、干姜、炙甘草、白术组成。本方仲景用于治疗霍乱里寒证。清·汪昂《医方集解》中论及此方谓:“此足太阴药也。人参补气益脾,故以为君;白术健脾燥湿,故以为臣;甘草和中补土,故以为佐;干姜温胃散寒,故以为使。以脾土居中,故曰理中。”UC中医病机多为本虚标实,脾虚湿盛所致,脾虚日久及肾,终至脾肾阳虚。本方正切中UC病机。临床研究表明,用四神丸合理中汤加味治疗UC可以明显改善内镜及病理学评分,有效率达92.10%;能明显下调患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-8,升高IL-10水平。孙氏等用理中汤合薏苡附子败酱散治疗62例UC患者,结果临床治愈27例,基本治愈17例,好转13例,无效5例,总有效率为93.50%。2.2从突出维护正常血清中去治,提高风险本方出自《金匮要略·血虚劳病脉证并治》“虚劳里急,诸不足,黄芪建中汤主之”,原方由黄芪、白芍、桂枝、生姜、饴糖、大枣、甘草组成。本方温中补虚,用治气血不足之腹痛、虚劳等证。有报道,黄芪建中汤联合美沙拉嗪治疗UC患者40例,总有效率92.5%,治疗后肠炎症活动指数(DAI)评分明显降低。赵氏用加味黄芪建中汤联合西药治疗30例UC患者,结果痊愈17例,好转12例,无效1例,总有效率为91.7%,也可明显降低DAI评分。3和解处方3.1养肝郁脾、阴肝理脾本方出自《伤寒论·辨少阴病脉证并治》“少阴病,四逆,其人或咳或悸,或小便不利,或腹中痛,或泄利下重者,四逆散主之”,原方由炙甘草、枳实、柴胡、芍药组成,用于阳郁厥逆证。清·汪昂《医方集解》认为本方“用枳实泄结热,甘草调逆气,柴胡散阳邪,芍药收元阴,用辛苦酸寒之药以和解之,则阳气散布于四末矣”。本方具有透邪解郁、疏肝理脾的功效,目前多用于肝郁脾虚型UC的治疗。徐氏等用四神丸联合四逆散治疗肝郁脾肾阳虚型UC患者42例,疗效与西药相当。胡氏等以四逆散合平胃散治疗活动期UC患者60例,发现可明显增强临床疗效,改善内镜下黏膜改变(水肿、充血、修复情况等),对黏膜出血、颗粒增粗、糜烂及溃疡等疗效显著。卢氏等从核因子κB(NF-κB)通路研究四逆散及其各药配伍对UC的治疗,发现四逆散可下调结肠NF-κB、IL-1βmRNA表达,降低血清和结肠中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α水平,增加IL-4、IL-10、IL-13水平,刺激受损胸腺的细胞增殖,增加脾质量。说明四逆散可调节促炎因子和抗炎因子之间的平衡,调节机体免疫器官,改善UC的免疫调节功能。但以四逆散全方为佳,拆方后效果不佳,这为临床应用经方提供了实验依据,也提示临证使用时应尽量用原方。3.2以“辛开苦降”和“辛混”为主本方出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“但满而不痛者,此为痞,柴胡不中与之,宜半夏泻心汤”和《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治》“呕而肠鸣,心下痞者,半夏泻心汤主之”,原方由半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连、大枣组成。仲景以本方治疗寒热错杂、升降失常之呕利。明·吴昆《医方考》云:“泻心者,泻心下之邪也。姜、夏之辛,所以散痞气;芩、连之苦,所以泻痞热;已下之后,脾气必虚,人参、甘草、大枣所以补脾之虚。”目前临床上取本方“辛开苦降”法,用于寒热错杂、虚实夹杂、胃肠同病的UC治疗。彭氏用半夏泻心汤联合SASP治疗64例UC患者,有效率为93.50%。裴氏等对临床运用半夏泻心汤治疗UC进行Meta分析,提示其可提升总有效率,且不良反应少。但鉴于中医临床辨证论治及相关条件的限制等,要做到高质量的随机对照研究仍存在诸多问题,这是中医循证医学需要考虑和解决的问题之一。实验研究表明,半夏泻心汤可升高UC模型大鼠的CD8+调节性T细胞,对CD4+调节性T细胞无明显影响,可调节CD4/CD8平衡。与四神丸合用加减干预UC模型大鼠,发现其呈剂量依赖性下调结肠一氧化氮、一氧化氮合酶和TNF-α。目前认为,P物质(SP)刺激肠蠕动,舒血管肠激肽刺激肠液分泌,而半夏泻心汤可明显降低二者分泌水平,抑制肠平滑肌兴奋,减慢肠蠕动及肠分泌,从而缓解腹痛、腹泻等临床症状。说明半夏泻心汤可以从免疫、氧化应激及调节胃肠激素等方面,通过神经-免疫-内分泌系统调节胃肠道分泌和运动,修复胃肠黏膜屏障,减少黏膜炎性细胞浸润,促进溃疡愈合。3.3治疗uc患者的疗效本方出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》“蛔厥者,乌梅丸主之。又主久利”,原方由乌梅、细辛、干姜、黄连、当归、附子、蜀椒、桂枝、人参、黄柏组成,用于治疗脏寒蛔厥或寒热错杂、虚实互见之下利证。目前,本方广泛用于治疗本虚标实、寒热错杂、阴阳不相顺接等病证,如寒热错杂型UC。刘氏等以乌梅丸治疗118例患者,结果临床治愈率为67.80%,总有效率为83.10%。马氏用乌梅丸治疗30例UC患者,发现可明显降低腹泻、腹痛、脓血便、下坠感等主要症状,降低镜下结肠充血水肿、糜烂、溃疡等积分。口服乌梅丸能显著降低UC患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。提示乌梅丸可能通过调节细胞因子而发挥作用,目前对乌梅丸的调节信号通路也在进行深入的研究。有报道,乌梅丸可明显降低UC模型大鼠结肠中CD44、IL-8水平,升高IL-13水平,阻断炎症的放大效应而达到抗炎效果,其可升高大鼠淋巴细胞β-arrestin2、β2肾上腺受体的表达,降低结肠黏膜中NF-κB水平,发挥对免疫功能的调节,保护结肠黏膜。研究显示,乌梅丸可改善UC模型大鼠结肠黏膜病理学情况,明显降低大鼠死亡率、体温、脾指数,增加体质量,降低结肠TNF-α、IL-1、PGE2含量及髓过氧化物酶活性,升高IL-10含量及超氧化物歧化酶活性,但单纯温热药或寒凉药存在治疗效果的偏倚,反之寒热配伍后则能抵消这种不利的作用。可见,乌梅丸可从NF-κB炎症通路、免疫调节及氧化应激等多方面发挥治疗UC的作用,但效果以全方最好,这再次说明经方原方的有效性。4全方治疗u3000桃花汤来源于《伤寒论·辨少阴病脉证并治》“少阴病,下利便脓血者,桃花汤主之”和“少阴病,二三日至四五日,腹痛,小便不利,下利不止,便脓血者,桃花汤主之”,全方由赤石脂、粳米、干姜组成,仲景用此方治疗少阴下利。金·成无己《注解伤寒论》云:“涩可去脱,赤石脂之涩,以固肠胃;辛以散之,干姜之辛,以散里寒;粳米之甘以补正气。”冀氏用桃花汤加味治疗UC患者52例,总有效率达96.15%。刘氏用桃花汤加味治疗UC患者36例,结果症状体征完全消失32例,缓解3例,无效1例。临证遇久泻久痢或滑脱不禁者,遣方用药时加此方化裁应用,可治疗各种证型UC。另外,久病多瘀,故临床也有用桃花汤配合生化汤加味治疗UC者,取活血化瘀并温中涩肠之意。5小青龙汤主小青龙汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“伤寒,表不解,心下有水气,干呕、发热而咳,或渴,或利,或噎,或小便不利、少腹满,或喘者,小青龙汤主之”,原方由麻黄、芍药、五味子、干姜、细辛、桂枝、半夏、甘草组成,这是仲景设立治疗太阳伤寒兼里停水饮证的名方。临床上,小青龙汤多用于治疗呼吸系统疾病,尤适用于外寒内饮证。外寒伏内,阳不化液,积而成饮,留于肠胃,故谈氏等用小青龙汤加减治疗腹泻型UC患者46例,结果治愈29例,显效13例,有效2例,无效2例,总有效率为95.65%,治疗后症状积分明显降低,不良反应也可通过调整药味的剂量及配伍而改善,疗效肯定。6健脾氧基,联合中药薏苡附子败酱散出自《金匮要略·疮痈肠痈浸淫病脉证并治》“肠痈之为病,其身甲错,腹皮急