乙醇胺硫酸酯化法合成牛磺酸的工艺改进

乙醇胺硫酸酯化法合成牛磺酸的工艺改进

牛磺酸的化学名称为2-氨基乙磺酸。它是一种非蛋白质氨基酸。它是人体所必需的重要氨基酸之一。它也是中医“牛”的重要成分之一。国内外研究表明,牛磺酸是具有多种生理功能的氨基酸,具有镇静、消炎、解热、降血脂等作用,是一种良好的治疗药物;对婴幼儿大脑发育、神经传导、视觉能力的完善以及钙的吸收有良好的作用,是一种重要的营养强化剂;能促进体内代谢,增强体质,解除疲劳,也是一种优良的食品添加剂。目前国内牛磺酸生产成熟工艺主要是以单乙醇胺为原料,通过酯化、磺化反应化学合成牛磺酸。合成路线如下:H2NCH2CH2OH−→−−H2SO4H2Η2ΝCΗ2CΗ2ΟΗ→Η2SΟ4Η2NCH2CH2OSO3H−→−−Na2SO3ΝCΗ2CΗ2ΟSΟ3Η→Νa2SΟ3单乙醇胺2-氨基乙基硫酸酯H2NCH2CH2SO3H牛磺酸从合成路线看,2-氨基乙基硫酸酯(简称硫酸酯)作为合成牛磺酸的中间产物,其收率的高低将直接影响到牛磺酸的收率和质量。据报道,当前单乙醇胺酯化转化率可达98%以上,但牛磺酸收率却只有59%左右。由于牛磺酸磺化反应中牛磺酸的产率偏低及反应后处理困难,因而多数生产企业往往只关注如何改善磺化反应的条件和牛磺酸工艺的后处理过程,而忽视了酯化反应对牛磺酸产率的影响。当前大部分工业生产中对硫酸酯仅限于熔点测定,缺乏科学的中间体质量分析方法,不能准确地测定硫酸酯的含量和确定它的产率。在牛磺酸的后处理工艺中,多采用趁热抽滤去盐,由于Na2SO3、Na2SO4极易粘结,牛磺酸与无机盐的分离难以达到理想的效果。此外,由于我国生产的牛磺酸除满足国内需求外,大部分产品都用于出口到欧美、日等发达国家,即产品除需满足中国药典的质量要求外,还需满足美、日等国药典的质量要求。因此,不但要提高产品的收率,还需提高其质量。在本工艺研究过程中,作者建立了反相HPLC柱前衍生法测定硫酸酯和牛磺酸含量的方法,并采用此法对生产过程进行监控,以优化酯化反应条件,提高硫酸酯的收率;同时,也优化牛磺酸的后处理工艺,提高牛磺酸收率和质量。1实验部分1.1仪器、试药与仪器试剂:乙醇胺(工业一级,OUCC公司);浓硫酸(工业级,武汉无机盐化工厂);亚硫酸钠(工业级,武汉无机盐化工厂)。仪器:DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司);旋转蒸发仪RE-52A(上海亚荣生化仪器厂);SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂);LD4-2低速离心机(北京医用离心机厂);RY-1型熔点仪(天津市分析仪器厂);高效液相色谱仪(美国Dionex公司),色谱柱DiamonsilC18,5μm,250mm×4.6mm(德国Dikma公司);元素分析仪(美国Dionex公司);红外光谱分析仪(NEXUS公司)。1.2合成工艺的优化1.2.1加标反应及催化合成在恒温水浴控制的装有乙醇胺的三口烧瓶中,缓慢滴加一定量的浓硫酸,搅拌,保持加料混合温度在50℃,滴加时间在1.5h内。再保温反应30min。然后转入梨形瓶中,置于减压蒸馏装置于110℃酯化反应2h左右至无水蒸出,反应结束,得白色固体,干燥称量,用反相HPLC柱前衍生法检测,得产率为98%~99.3%,熔点为276~278℃(文献值277~279℃分解)。1.2.2-二氧化合物-2-基苯磺酸二甲酯ho投料、管道违反对甲硫酸钠的合成将以上所得硫酸酯用无水Na2CO3调至中性,再与Na2SO3按1∶2的比例(物质的量比)投料,与一定量的H2O一起加入圆底烧瓶,加热,开动搅拌,在恒温油浴控制的磁力搅拌反应器中反应,保持温度为100℃左右回流反应30h,反应结束,得无色或浅黄色溶液。1.2.3无机杂质的提取将以上液体浓缩,然后在90℃下保温,使牛磺酸全部溶于水溶液中,而此时溶液中的Na2SO3,Na2SO4因呈过饱和状态而析出晶体,趁热离心,以除去溶液中的无机盐杂质。离心后的滤液置28℃冷却析晶,抽滤得粗品。如此循环2~3遍。将所得粗品重结晶,仍在28℃冷却析晶,得精制品,为白色针状结晶。产品经元素分析其C、H、N实测值与C2H7NO3S计算值偏差小于0.5%。用红外光谱分析,与牛磺酸标准红外光谱图对照,十分吻合。熔点为321~323℃(文献值321~323℃分解)。用反相HPLC柱前衍生法测定含量,达99%以上,符合《日本药局方第八改正版》(JP8)的质量要求,总收率为72.60%。2结果与讨论2.1在酯反应中，原料混合条件的影响2.1.1滴加时间的确定在原料混合温度和酯化温度一定的情况下,分别于不同的时间内滴加浓硫酸,牛磺酸收率见表1。从表1中数据可知,滴加时间在1~1.5h内趋于平衡,继续延长滴加时间收率反而有所下降。所以,在1.5h内滴加较佳。分别取30min、45min、1h、2h时间段内保温,结果无明显差异,反应液中均有硫酸酯析出,故保温30min即可。2.1.2料混合温度对反应的影响在不同的加料混合温度下反应,一定的酯化温度下,所得硫酸酯的收率如图1。从图1得知,加料混合温度在50℃以下硫酸酯收率较高。浓硫酸在反应中既是反应物又是催化剂,同时还是去水剂,它可以加速醇羟基的质子化,促进反应的进行。由于滴加浓硫酸,产生大量的热,在50℃左右加料基本上无需加热,也无需冷却,其工业生产成本相对较低,可作为较佳的加料温度。2.2浓硫酸用量的影响酯化反应为可逆反应。为了提高酯化收率,可采取以下措施:浓硫酸过量,减压蒸馏,并在反应过程中不断除去水分,使反应正向进行。其中重要的两个影响因素分别为酯化时间和酯化温度。2.2.1时间对酯化收率的影响50℃加料混合后,对一定的温度下酯化反应不同时间进行比较,发现随着时间的延长,酯化收率增加,但到一定的时间后,收率趋近于稳定。由图2可知,在130~140min反应趋近平衡,浓缩反应时间过长不但增加了生产成本,还可能产生别的副反应,所以应选择适宜的反应时间。2.2.2硫酸酯实际收率试验通过用HPLC法定性和定量分析工业生产硫酸酯(在125℃以上高温减压蒸馏酯化),发现存在一定量的不明杂质峰(见图3),硫酸酯实际收率仅85%~90%,严重影响了磺化反应转化率,也影响了牛磺酸的质量和收率。采用50℃加料混合后,再分别对90℃、100℃、110℃三个酯化温度进行酯化反应对照,其收率分别为87.10%、91.22%、98.12%。用反相HPLC法检测在110℃下酯化生成的硫酸酯,无明显的杂质峰(见图4),因此在110℃酯化反应较为合适。2.3反应时间对牛磺酸产率的影响采用Na2CO3调硫酸酯溶液为中性,以避免硫酸酯在酸性或碱性条件下发生水解反应。硫酸酯与Na2SO3反应较慢,所需时间长。采用HPLC检测法对反应过程监控,反应时间对牛磺酸产率的影响如表2。随着反应时间的延长,牛磺酸的产率增加,但杂质的量也在不断增加,杂质数也从1~2个增至3~4个。30h左右牛磺酸的产率达最高,继续延长反应时间,由于杂质的量增长加快,反而致使牛磺酸的收率逐渐下降。2.4分离和提取条件的影响2.4.1温度下降到28以下对牛磺酸的影响在40~100℃范围内,随温度升高Na2SO3、Na2SO4的溶解度下降,而牛磺酸的溶解度却呈明显的上升趋势;当温度下降到28℃以下,Na2SO3、Na2SO4的溶解度却随温度的下降而下降,有可能与牛磺酸同时析出。所以采用减压蒸馏,先蒸发掉一部分水,在90℃下析出溶解度较小的Na2SO3、Na2SO4,牛磺酸仍存在于溶液中。另外,由于大量的Na2SO3、Na2SO4存在,溶液的黏度增大,使用离心分离,效果较好。2.4.2循环操作的形式牛磺酸粗品和精品过滤后的母液中含有一定量的牛磺酸,实验中采取循环