类风湿关节炎知识

类风湿关节炎病因RA的病因研究迄今尚无定论，MHC-Ⅱ抗原以及多个炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都被进一步研究过，但其发病机制仍不清晰。1.环境因素未证明有造成本病的直接感染因子，但现在认为某些感染因素（可能有细菌、支原体和病毒等）可能通过某些途径影响RA的发病和病情进展，其机制为：①活化T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；②活化B细胞产生RA抗体，滑膜中的B细胞可能分泌致炎因子如TNF-α，B细胞能够作为抗原呈递细胞，提供CD4+细胞克隆增殖和效应所需要的共刺激信号；③感染因子的某些成分和人体本身抗原通过分子模拟而造成本身免疫性的产生。2.遗传易感性流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素亲密有关。家系调查发现RA先证者的一级亲属发生RA的概率为11%。对孪生子的调查成果显示，单卵双生子同时患RA的概率为12%～30%，而双卵孪生子同患RA的概率只有4%。许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病有关。3.免疫紊乱免疫紊乱被认为是RA重要的发病机制，是以活化的CD4+T细胞和MHC-Ⅱ型阳性的抗原递呈细胞（APC）浸润滑膜关节为特点的。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为本身抗原被APC呈递活化CD4+T细胞，启动特异性免疫应答，造成对应的关节炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处在慢性炎症状态。TNF-α进一步破坏关节软骨和骨，成果造成关节畸形。IL-1是引发RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的重要细胞因子，是造成C反映蛋白和血沉升高的重要因素。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物，经补体激活后能够诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反映得以持续。可见，RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等多个因素综合作用的成果。2临床体现流行病学资料显示，RA发生于任何年纪，80%发病于35～50岁，女性患者约3倍于男性。RA的临床体现多样，从重要的关节症状到关节外多系统受累的体现。RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，后来逐步出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。（一）关节可分滑膜炎症状和关节构造破坏的体现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。RA病情和病程有个体差别，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现，常伴有晨僵。1.晨僵上午起床后病变关节感觉僵硬，称“晨僵”（日间长时间静止不动后也可出现），如胶黏着样的感觉，持续时间最少1小时者意义较大。晨僵出现在95%以上的RA患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。其它病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。2.痛与压痛关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，另首先是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤出现褐色色素从容。3.关节肿多因关节腔内积液或关节周边软组织炎症引发，病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引发肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。4.关节畸形见于较晚期患者，关节周边肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的晚期关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及“纽扣花样”体现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功效，致使生活不能自理。5.特殊关节（1）颈椎的可动小关节及周边腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时甚至因颈椎半脱位而出现脊髓受压。（2）肩、髋关节其周边有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状是局部痛和活动受限，髋关节往往体现为臀部及下腰部疼痛。（3）颞颌关节出现于1/4的RA患者，早期体现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。6.关节功效障碍关节肿痛和构造破坏都引发关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级：I级：能照常进行日常生活和各项工作；Ⅱ级：可进行普通的日常生活和某种职业工作，但参加其它项目活动受限；Ⅲ级：可进行普通的日常生活，但参加某种职业工作或其它项目活动受限；Ⅳ级：日常生活的自理和参加工作的能力均受限。（二）关节外体现1.类风湿结节是本病较常见的关节外体现，可见于20%～30%的患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。另外，几乎全部脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示本病的活动。2.类风湿血管炎RA患者的系统性血管炎少见，体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，其体现和滑膜炎的活动性无直接有关性，少数引发局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎，如无临床体现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长久预后尚不明确。3.肺肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。（1）肺间质病变是最常见的肺病变，见于约30%的患者，逐步出现气短和肺功效不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。肺功效和肺影像学检查异常，特别是高分辨CT有助早期诊疗。（2）结节样变化肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节体现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。（3）Caplan综合征尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称之为Caplan综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线体现均类似肺内的类风湿结节，数量多，较大，可忽然出现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区内含有粉尘。（4）胸膜炎见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸水呈渗出性，糖含量很低。（5）肺动脉高压一部分是肺内动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引发。4.心脏受累急性和慢性的RA患者都能够出现心脏受累，其中心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的患者，但多数患者无有关临床体现。通过超声心动图检查约30%出现小量心包积液。5.胃肠道患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，多与服用抗风湿药品，特别是非甾体抗炎药有关，极少由RA本身引发。6.肾本病的血管炎极少累及肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变等报道。7.神经系统神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见因素。受压的周边神经病变与对应关节的滑膜炎的严重程度有关。最常受累的神经有正中神经、尺神经以及桡神经，神经系统的受累能够根据临床症状和神经定位来诊疗，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。随着炎症的减轻，患者的神经病变逐步减轻，但有时需要手术减压治疗。脊髓受压体现为渐起的双手感觉异常和力量的削弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。8.血液系统患者的贫血程度普通和病情活动度有关，特别是和关节的炎症程度有关。RA患者的贫血普通是正细胞正色素性贫血，本病出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长久少量出血所致；另外，与慢性疾病性贫血（ACD）的发病机制有关，在患者的炎症得以控制后，贫血也能够得以改善。在病情活动的RA患者常见血小板增多，其增高的程度和滑膜炎活动的关节数正有关，并受关节外体现的影响，血小板增高的机制还不是很明确。9.干燥综合征30%～40%RA患者在疾病的各个时期均可出现此综合征，随着病程的延长，干燥综合征的患病率逐步增多。口干、眼干是此综合征的体现，但部分患者症状不明显，必须通过各项检查证明有干燥性角、结膜炎和口干燥征。3检查1.血象有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞计数及分类多正常。2.炎性标志物血沉和C反映蛋白（CRP）常升高，并且和疾病的活动度有关。3.本身抗体检测本身抗体有助于RA与其它炎性关节炎如银屑病关节炎、反映性关节炎和退行性关节炎的鉴别。RA新的抗体不停被发现，其中有些抗体诊疗的特异性较RF、明显提高，且可在疾病早期出现，如抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体，抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）以及抗Sa抗体等。（1）类风湿因子可分为IgM、IgG和IgA型RF。在常规临床工作中重要检测IgM型RF，它见于约70%的患者血清，其滴度普通与本病的活动性和严重性呈比例。但RF并非RA的特异性抗体，甚至在5%的正常人也能够出现低滴度的RF，因此RF阳性者必须结合临床体现，方能诊疗本病。（2）抗角蛋白抗体谱有抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin），环瓜氨酸肽是该抗原中重要的成分，因此抗CCP抗体在此抗体谱中对RA的诊疗敏感性和特异性高，已在临床中普遍使用。这些抗体有助于RA的早期诊疗，特别是血清RF阴性、临床症状不典型的患者。由于它们的表位都含有瓜氨酸，故称之为瓜氨酸有关本身免疫系统，此系统可能在RA的发病及发展中起作用。4.免疫复合物和补体70%患者血清中出现多个类型的免疫复合物，特别是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体都有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。5.关节滑液正常人关节腔内的滑液不超出3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的白细胞明显增多，达×106//L～75000×106//L，且中性粒细胞占优势，其黏度差，含葡萄糖量低（低于血糖）。6.关节影像学检查（1）X线平片对RA诊疗、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初诊最少应摄手指及腕关节的X线片，早期可见关节周边软组织肿胀影、关节端骨质疏松（Ⅰ期）；进而关节间隙变窄（Ⅱ期）；关节面出现虫蚀样变化（Ⅲ期）；晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直（Ⅳ期）。诊疗应有骨侵袭或必定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。（2）其它涉及关节X线数码成像、CT及MRI，它们对诊疗早期RA有协助。MRI能够显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期体现骨髓水肿等。CT能够显示在X线片上尚看不出的骨破坏，但由于需要一定条件，现在不能普遍用于日常临床工作。7.类风湿结节的活检其典型的病理变化有助于本病的诊疗。4诊疗现在RA的诊疗仍沿用ACRl987年修订的分类原则：①关节内或周边晨僵持续最少1小时；②最少同时有3个关节区软组织肿或积液；③腕、掌指、近端指间关节区中，最少1个关节区肿胀；④对称性关节炎；⑤有类风湿结节；⑥血清RF阳性（所用办法正常人群中不超出5%阳性）；⑦X线片变化（最少有骨质疏松和关节间隙狭窄）。符合以上7项中4项者可诊疗为RA（第一至第四项病程最少持续6周）。上述分类原则不仅合用于大规模的流行病学调查、药品验证等病例的选择，在临床医疗工作中也以此作为诊疗原则，但容易遗漏某些早期或不典型的患者，重要有下列因素：一是早期RA多数只有关节炎的体现，缺少影像学的支持。二是RF并非RA的特异性抗体，并且有20%～30%RA患者RF阴性。再者不少其它疾病早期也体现为关节炎。RA是一种异质性疾病，其起病可缓可急，可为单关节性也可为多关节性，可为只有关节炎症状，也可同时有关节外体现，甚或以非关节症状如滑囊炎出现。其病程可能体现为自限性，即一次发作后自行缓和，不再发作；大部分呈间歇性发作或轻重起伏持续发展；少数为进展性的“恶性型”。在早期诊疗的问题上要特别谨慎，既要避免过分诊疗、过分用药，也不能耽搁治疗。5鉴别诊疗1.骨关节炎为退行性骨关节病，本病多见于50岁以上者。重要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿、积液。手指骨关节炎常被误诊为RA，特别在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。OA普通无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，RF阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边沿呈唇样增生或骨疣形成。2.强直性脊柱炎重要侵犯脊柱，当周边关节受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与RA相鉴别。AS多见于青壮年男性，外周关节受累以非对称性的下肢大关节炎为主，极少累及手关节，骶髂关节炎具典型的X线变化。可有家族史，900%以上患者HLA-B27阳性。血清RF阴性。3.银屑病关节炎本病多发生于皮肤银屑病后若干年，其中30%～50%的患者体现为对称性多关节炎，与RA极为相似。其不同点为本病累及远端指关节处更明显，且体现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性。4.系统性红斑狼疮部分患者手指关节肿痛为首发症状，且部分患者RF阳性，而被误诊为RA。然而本病的关节病变较RA为轻，普通为非侵袭性，且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清ANA、抗双链DNA（dsDNA）抗体等多个本身抗体阳性。5.其它病因的关节炎风湿热的关节炎，肠道感染后或结核感染后反映性关节炎，均各有其原发病特点。6治疗由于本病的病因和发病机制未完全明确，现在临床上尚缺少根治及防止本病的有效方法。减轻关节症状、延缓病情进展、避免和减少关节的破坏、保护关节功效、最大程度地提高患者的生活质量，是现在的治疗目的。为达成上述目的，早期诊疗和早期治疗是极为重要的。治疗方法涉及：普通性治疗、药品治疗、外科手术治疗，其中以药品治疗最为重要。（一）普通性治疗涉及休息、关节制动（急性期）、关节功效锻炼（恢复期）、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。（二）药品治疗根据药品性能，治疗RA的惯用药品分为四大类，即非甾体抗炎药（NSAID）、变化病情抗风湿药（DMARD）、糖皮质激素和植物药等。1.非甾体抗炎药NSAID具镇痛消肿作用，是改善关节炎症状的惯用药，但不能控制病情（作用机制见总论），必须与变化病情抗风湿药同服。惯用NSAID以下：①塞来昔布，有磺胺过敏者禁用；②美洛昔康；③双氯芬酸；④吲哚美辛，胃肠道反映较上述3种药品多；属同类构造的有舒林酸、阿西美辛等；⑤萘普生；⑥布洛芬。无论选择何利NSAID，都会出现胃肠道不良反映，使用中必须加以注意，剂量都应个体化；只有在一种NSAID足量使用1～2周后无效才更改为另一种；应避免两种或两种以上NSAID同时服用，因其疗效不叠加，而不良反映增多；老年人宜选用半衰期短的NSAID药品，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2克制剂以减少胃肠道的不良反映。2.抗风湿药该类药品较NSAID发挥作用慢，临床症状的明显改善需1～6个月，有改善和延缓病情进展的作用。普通认为R