神经肽y的结构、功能及生物活性

神经肽y的结构、功能及生物活性

神经激素y是一种36位氨基酸组成的氨基酸激酶。它属于胰肠菌酶家族，广泛分布于中枢神经和周围神经组织的神经元中。中枢有纹状体、杏仁核、孤束核、下丘脑、海马、间脑及脊髓,周围神经系统中有颈上神经节、星状神经节、腹腔神经节等交感神经节细胞,此外NPY也存在于组织、器官及腺体中,如骨骼肌、血管、心、肝脏、脾脏、肺、肾上腺、甲状腺及颌下腺中,而胰脏和肾中较少。神经肽Y影响摄食行为、激素分泌、心血管功能、调节体温、生物节律、性行为及情绪等各种生物功能,故越来越受到人们的重视。1防止水解反应的结构单位神经肽Y(NeuropeptideY,NPY)是一种内源性的促食欲因子。1982年Tatemoto等首先从猪脑中提取一种多肽,结构与YY肽(peptideYY,PYY)、胰多肽(pancreaticpolypeptide,PP)相似,具有发卡样的三维结构,遂命名为神经肽Y。NPY由36个氨基酸组成,有2个相互逆平行的螺旋区,1个富含脯氨酸的螺旋和1个α-螺旋,2个螺旋区都有两性电离的特点,2个螺旋之间借疏水键维持其稳定的三级结构。当某种因素造成分子三级结构发生改变时NPY的生物活性便消失。人的NPY结构如下:Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。从分子结构看,人、大鼠、豚鼠的序列完全一致,而牛、羊、猪NPY序列与人的序列只相差一个氨基酸,即第17号上人为蛋氨酸,而猪、牛、羊为亮氨酸。NPY的结构活性研究表明:NPY-(33-36)氨基酸残基是识别NPY受体的最基本的结构单位,并且C端芳香族侧链是保持NPY的生物活性所必需的。NPY释放后主要通过NPY受体起作用,随着NPY受体配基的不断发现,人们根据NPY受体与NPY配基结合亲和性不同,可将NPY受体分为不同受体亚型。目前已被克隆的NPY受体有Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6受体亚型,属于G蛋白偶联的受体家族。这些受体亚型介导信息传导均与G蛋白偶联有关,均能抑制腺苷酸环化酶的生物合成,最终动员或抑制钙离子释放。不同受体起不同的作用,各组织所含受体种类及分布密度也不相同。2神经激素的生理功能2.1nby在成年肥肥方面的作用中枢神经系统是摄食行为的重要调节者,调节能量代谢的部位多集中在下丘脑。下丘脑中NPY是一种很强的食欲刺激剂,对机体能量摄入、贮存和消耗及能量平衡起重要作用。在脑室中注射NPY可引起多种动物,例如大鼠、小鼠、猪等的食欲增加。Baran等发现长期在小鼠脑室中注射NPY导致多食,白色脂肪组织增加,血浆瘦素、皮质醇、胰岛素及甘油三酯增高,棕色脂肪UCP-1的mRNA的表达下降,产生肥胖。NPY敲除的C57BL/6鼠虽然表现为轻微的体重增加,但禁食后再摄食下降。在对成年肥胖者的研究中发现,单纯性肥胖的成年人血浆NPY浓度显著高于正常体重者,且血浆NPY浓度与体重成正相关。在正常情况下,脑NPY水平增加一方面促进食欲,增加进食;另一方面,NPY可降低交感神经对棕色脂肪的作用,使机体产热减少,同时增加白色脂肪组织内与脂类合成有关的酶类的表达,使体脂储存增加,体重上升。Leptin是脂肪细胞产生的一种调节机体能量代谢平衡激素,又称瘦素,是ob基因产物,该基因只在白色脂肪中表达。许多证据表明,NPY是瘦素作用的介质,有学者观察到下丘脑弓状核处的NPY神经元上不但存在瘦素受体(ob2R)蛋白及ob2RmRNA,而且脑室内注射Leptin也能显著抑制NPYmRNA表达并减少进食,ob/ob鼠下丘脑NPY基因表达增加,注射leptin后NPYmRNA表达减少。从而进一步证实Leptin通过NPY对体内代谢发生作用。2.2npy与gnrh细胞活动脑室周围、室旁核、弓状核及正中隆起处有丰富的NPY细胞体和纤维,而这些部位,尤其下丘脑基底部也是促性腺激素释放激素(gonadotrophinreleasinghormone,GnRH)细胞的存在处,这表明NPY与GnRH细胞活动有关。NPY作为一种神经递质,直接作用于下丘脑,促进GnRH释放,GnRH再促进垂体释放促黄体激素(luteinizinghormone,LH)。NPY也可作用于垂体直接刺激LH释放,同时增加垂体对GnRH敏感性。NPY促进GnRH分泌的作用是与表达在GnRH神经纤维的NPYY1结合而实现的。相反,其抑制GnRH分泌的作用是由存在于GnRH神经元胞体上的NPYY5来介导的。NPY与不同受体亚型结合的不同作用可能与雌激素环境有关,但是两者如何关联及其可能机制仍需要进一步的研究证实。2.3糖皮质对调节crf活性的影响促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin-releasingfactor,CRF)主要合成部位在下丘脑室旁核,并且CRF神经元与NPY神经元之间有突触联系,NPY兴奋HPA轴主要的主要部位也在下丘脑,并且有剂量依赖性。体外及体内研究表明NPY可刺激CRF的释放,促进CRF基因的表达,从而引起垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)增加,最终引起肾上腺皮质激素的增多。但NPY在垂体及肾上腺水平上对HPA轴也起着调控作用,垂体水平上作用和物种相关,体外培养羊的垂体细胞的研究发现NPY并不能影响ACTH的释放,相反在对狗的研究后发现NPY在垂体水平上可以促进HPA轴的活性。NPY对肾上腺的作用主要是刺激肾上腺皮质球状带合成和释放醛固酮。另一方面,HPA轴也可影响NPY系统,CRF通过负反馈抑制NPY的表达,而糖皮质激素可直接和间接的促进NPY的分泌,一方面糖皮质激素与其下丘脑NPY神经元上的Ⅱ型受体结合后直接引起NPY的mRNA的表达上调,增加NPY的水平,同时,糖皮质激素通过负反馈抑制CRF的释放,减弱其对NPY神经元的抑制,间接的增加NPY的水平。糖皮质激素与NPY之间的反馈环在调节代谢方面起着重要的作用,任何失调都可导致一些新陈代谢疾病。2.4npy与高血压在血管系统,大量实验证实NPY是一种高效的缩血管物质。它既可以直接作用于血管平滑肌细胞使血管收缩,又可以加强其它缩血管物质的缩血管作用。在哺乳动物心脏,虽然NPY是含量最为丰富的神经肽类物质,但对其作用并不十分了解。NPY抑制心肌的L-型钙电流和Na+/Ca2+交换电流增加瞬时外向钾电流,这些作用均可加速心肌动作电位的复极,使动作电位时程缩短,减少动作电位平台期心肌细胞Ca2+内流,降低心肌的收缩能力和自律性。在自发性高血压大鼠中枢神经系统内NPY含量不同于正常大鼠,认为NPY与高血压的发病机制有关。在充血性心力衰竭患者血浆NPY含量显著高于健康对照,可用于判断心衰的预后。3神经功能与代谢性疾病3.1尿病的特征在1型糖尿病模型(STZ鼠、BB鼠等)中,发现下丘脑NPY明显增多,认为NPY参与多饮、多食、生长发育迟缓等病理生理过程,并与糖尿病自主神经病变、血管病变、肾脏病变及糖尿病眼病等并发症的发病有关。脑室灌注NPY出现的多食、肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等与2型糖尿病的特征相似。在2型糖尿病的研究中发现下丘脑NPY的含量增高。糖尿病患者血浆神经肽Y水平明显高于正常对照组,但其机制尚不明确,分析是否可能为:①NPY通过下丘脑Y5受体强烈刺激食欲亢进,产热减少,代谢紊乱,出现高胰岛素血症,胰岛素抵抗和肥胖。②NPY刺激下丘脑激素合成和释放,通过刺激肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,引起糖皮质激素分泌增多,导致糖的利用障碍,肝糖原异生加强。③神经肽Y与去甲肾上腺素共存于交感神经内,当交感神经肾上腺活性增强时,交感神经末梢释放大量NPY和儿茶酚胺,NPY可加强儿茶酚胺的作用,使胰岛素分泌受抑制,肝糖原分解和异生加强,引起糖耐量异常,使空腹血糖升高。虽然NPY是否是2型糖尿病的致病因素还不清楚,但对NPY与糖尿病的关系的研究将有助于对糖尿病发病机制的进一步认识,并有望为糖尿病的治疗开辟新的途径。3.2能降低国民肥力如前所述NPY是体内刺激食欲,增强营养物质吸收的重要物质,中枢注射NPY可产生对碳水化合物选择性的多食,但NPY作用并非仅表现在影响摄食方面,它还可降低交感神经对棕色脂肪的作用,使机体产热减少,同时增加白色脂肪组织内与脂类合成有关的酶类的表达,使机体脂肪贮存增加,体重上升,最终引起肥胖。目前发现的一些与肥胖有关的物质(瘦素、食欲肽、胰岛素、糖皮质激素、黑色素皮质激素系统等)与NPY有着密切的关系,如何将NPY应用到人类肥胖的治疗中去,将是学者们研究的热点之一。特别近来对NPY相关受体拮抗剂的研究为治疗肥胖提供了新的线索。3.3无血药浓度与合成酶活性的关系甲状腺激素的一个重要作用就是增加静息时间代谢率,并对产热有允许作用。甲状腺激素水平与体重的改变有明显相关性,甲亢患者往往有体重下降,而甲减患者往往有体重增加的趋势。研究发现甲亢患者NPY水平升高而甲减患者NPY水平降低,这说明NPY与甲状腺激素之间存在着一定的关系。甲亢患者NPY升高,这可能是甲状腺激素可致基础代谢紊乱和产热增加,体内消耗增加,从而使中枢神经系统分泌NPY增加,以增加进食。也另有研究证实,无论是糖尿病还是饥饿导致体重丧失,在下丘脑食欲调节区NPY含量增加,导致多食是一种恢复体重的重要凋节机制,具有刺激食欲和增加物质贮存的作用。瘦素与甲状腺激素之间也存在着一定的关系,认为生理浓度的甲状腺激素水平是人体产生足够的瘦素,从而维持人体正常能量代谢的平衡的一个重要因素。NPY与甲状腺激素、与瘦素之间存在着一定的相关性,它们可以共同调节着体内的能量代谢的平衡。3.4免疫组化技术近几年,一些研究表明NPY涉及对酒精的神经生物学反应,利用免疫组化技术发现先天高饮酒量鼠的脑中NPY的表达水平下降,室旁核中注射NPY可以增加大鼠的酒精摄入。利用Y1抵抗物和敲除Y1的动物可证实Y1在调节酒精摄入中起着重作用。3.5