亿迈林科室会(肠)胶南课件

伊立替康〔亿迈林〕的临床应用

齐鲁制药栾兆宏目录亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理亿迈林®的概述

亿迈林®

是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物亿迈林®的活性成分是伊立替康Irinotecan(Camptothecaacuminata)伊立替康—前体药物化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶亿迈林®作用机制伊立替康和活性代谢产物SN-38是拓扑异构酶I的抑制剂伊立替康和SN-38与拓扑异构酶I-DNA的复合物结合抑制DNA单链断裂后的修复DNA复制中断最后导致细胞死亡主要作用在细胞周期S期亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理直肠癌新辅助治疗方案推荐在2021版?NCCN指南?中，推荐对M1但转移灶可同时切除患者，FOLFIRI/FOLFOX/CopeOX±贝伐单抗，或FOLFIRI/FOLFOX±帕尼单抗，或FOLFIRI±西妥昔单抗〔仅KRAS野生型〕，或5-Fu/Cope+放疗。V308研究：FOLFIRI与FOLFOX的碰撞主要终点：第二PFS次要终点：二线PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性主要入组标准年龄18-75岁结直肠腺癌转移灶不可切除WHOPS0-2至少1个双侧可测量的

2cm病灶或一个残留不可评估病灶足够骨髓、肝肾功能分层因素研究中心病灶可否测量随机分组一线FOLFIRI(n=109)一线FOLFOX(n=111)PDPD二线FOLFOX(n=81)二线FOLFIRI(n=69)PDPD甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2开普拓180mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2奥沙利铂100mg/m246h推注5FU400mg/m2FOLFOX6TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308

一线FOLFIRI的第二PFS长于一线FOLFOXTourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308

先FOLFIRI后FOLFOX6(n=109)先FOLFOX6后FOLFIRI(n=111)1.00.505101520253035时间(月)无进展生存概率P=0.6414.210.9+3.3一线FOLFIRI的总体疗效好于一线FOLFOXTourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308

FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81

FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69P中位第二无进展生存(月)14.210.90.64中位一线无进展生存(月)8.58.00.26中位二线无进展生存(月)4.22.50.003一线缓解率(%)二线缓解率(%)5615544NS0.05接受二线化疗的比例(%)7462中位总生存(%)21.520.60.99一线使用FOLFIRI患者的OS有延长趋势A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治疗周期数13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)总体3/4度不良反应53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良反应导致停药6%12%11%1%V308研究显示，FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反响更低，更易耐受Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229－237＊P=0.001靶向药物联合含伊立替康的化疗方案均可取得OS获益TrialDesignOSPFSAVF2107gIFL+bevacizmab++BICC-C（period2）mIFL\FOLFIRI+bevacizmab++CRYSTALFOLFIRI+cetuximab++No16966FOLFOX+bevacizmab--MRCCOINFOLFOX\XELOX+cetuximab--OPUS(PhaseII)FOLFOX+cetuximab-+NORDICVIIFLOX+cetuximab--亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理V306:IFVSCF

一线治疗AGC欧洲III期IF

(N=170)伊立替康80mg/m2

IV30mind1CF500mg/m2

iv2hd1;5-FU2000mg/m2

CIV22h每周×6周q7wCF

(N=163)DDP100mg/m2

IV1-3hd1

5-FU1000mg/m224hCIV

d1-5

q4wRN=333主要终点：TTP(优效性或非劣性)次要终点：RR,缓解持续时间，TTF(timetotreatmentfailure),OSDank,M.,J.Zaluski,C.Barone，etal.RandomizedphaseIIIstudycomparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction.AnnOncol2021；19(8):1450-1457.分层：可测量或不可测量是否肝转移是否体重基线下降5%是否手术治疗中心V306:IFVSCF结果IF(n=170)CF(n=163)P值HRRR32%26%--TTP(月)5.04.20.0881.23TTF(月)4.03.40.0181.43有效持续时间(月)7.67.40.131.45OS(月)9.08.70.531.08毒性致死率(%)0.6%3%--毒性中断治疗率(%)10%22%--TTP:从随机入组到PD或死亡的日期TTF:从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期Dank,M.,J.Zaluski,C.Barone，etal.RandomizedphaseIIIstudycomparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction.AnnOncol2021；19(8):1450-1457.V306:IF具有更好的平安性%IF(n=170)CF(n=163)P值¾血液学毒性白细胞降低1625-

中性粒细胞减少2552<0.001粒缺性发热/感染510-

血小板下降2120.0003¾非血液学毒性任何4044-

腹泻227<0.001呕吐78>0.05

口腔黏膜炎217<0.001肾功能0.66-

感觉神经(1-4级)523-IF具有更好的生活质量Curran,D.,C.Pozzo,J.Zaluski,etal.Qualityoflifeofpalliativechemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunctiontreatedwithirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacid:resultsofarandomisedphaseIIItrial.QualLifeRes2021;publishedonline法国多中心回忆性研究：

FOLFIRI治疗转移性胃腺癌FOLFIRI可评估疗效(n=147)一线(n=100)≥2线(n=119)P值RR29%---SD31%---PFS(月)-5.8月4月<0.001OS-12.9月9.5月0.0191年生存率-55%39%-E.Samalin,C.Louvet,etal.2021GastrointestinalCancersSymposium.Abstract#110JClinOncol26:2021(May20suppl;abstr15539)法国13个中心,n=219患者特征男性：162例(72%),中位年龄：62岁(25-88)PS0-1：81%无病症：95例(43%)原发灶：胃腺癌-127例(58%)，胃食管结合部腺癌-92例(42%)中位化疗周期数：6周期(1-28)3/4级毒性嗜中性粒细胞减少19%恶心5%,呕吐6%腹泻5%黏膜炎2%1例因嗜中性粒细胞减少致死亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理亿迈林®常见副作用及特点亿迈林®的主要两个剂量限制性毒性作用 中性粒细胞减少症 迟发性腹泻两者都是短暂的，常常同时发生亿迈林的毒性反响总结为三“可〞一“无〞: 可预测、可控制、可逆转，无蓄积Saltzetal.NEnglJMed.2000;343:905-914.Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由胆汁分泌入肠道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝细胞膜伊立替康代谢过程肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶伊立替康〔转移性结肠直肠癌〕代谢伊立替康(前药-无活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝脏内)SN-38G胆汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38浓度6/6野生型7/7突变型伊立替康的毒副作用预测郭栋庞、良芳、周宏灏.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展[J].生理科学进展，２０１０，４１〔２〕：１０７－１１１在突变纯合子中游离型的SN-38持续增加，从而更容易产生毒副作用。UGT1A1*28基因型SN-38G与SN-38的AUC之比葡萄糖醛酸化活性建议给药剂量野生型7正常足量杂合子6.26和野生型相似80-90%突变纯合子2.51是野生型的35％40-50%伊立替康的毒副作用预测接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险野生型UGT1A1（6/6）较低UGT1A1*28突变杂合子（6/7）12.5%突变型纯合子（7/7）50%该突变的影响与剂量相关，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大。美国FDA要求在伊立替康药品标签上参加警示，建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1*28突变。UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(欧洲研究)UGT1A1*28基因亚型(白种人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性(%)7.710.248.0

0.001中位至毒性发生时间(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药ShulmanK,etal.Cancer2021DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(亚洲研究)基因型分类2~4度迟发性腹泻

3~4度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数

%P1

野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025

单位点变异27/6541.5%12/6518.5%

两位点变异15/2951.7%8/2927.6%

基因型分类3~4度中性粒细胞减少

4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数

%P1

野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

单位点变异26/6540.7%6/659.2%

两位点变异8/2927.6%13/2913.8%

王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS

(亚洲研究)ChanJ,etal.2021ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间(