中药十八反配伍的历史演变及现代应用

中药十八反配伍的历史演变及现代应用

中医药的联合用药疾病在中医和西医的临床应用非常普遍。由于不同的药物具有不同的物理和化学性质，例如某些药物，它们可以产生辅助效应和协调效应。另一方面，它可能会降低疗效，导致毒性和严重的副作用。这种不合理的药物组合被认为是配药的禁忌。十八反是中药配伍禁忌的重要内容,凡从事中医药工作者无人不知。古今临床医家把十八反的药物均视作配伍禁忌,从古本草到近代的药典、专业书、教材等均注明不能同用,认为用后则产生毒性反应或拮抗药效。然而古今医家成功运用反药的例证也代有所传。随着人类社会的进步和对安全用药意识的不断增强,中药十八反配伍禁忌的实质日益受到广泛的关注。我们通过对中药十八反的历史演变过程及在方剂中的应用状况分析,探讨其形成根源,分析目前研究现状,提出揭示其实质的研究思路与方法。一、中药十八反的内涵两种药物相反配伍属“七情”。“七情”的提出最早见于《神农本草经》,其序例指出:“药,……有单行者,有相须者,有相使者,有相畏者,有相恶者,有相反者,有相杀者。凡此七情合和视之,当用相须、相使者良;勿用相恶、相反者;若有毒宜制,可用相畏、相杀者。不尔,勿合用也。”这里提到的七情是最早的药物配伍禁忌理论,“相反”一词也源于此。梁代陶弘景所撰《本草经集注》一书中指出“大戟…反甘草”,“芫花…反甘草”,“甘遂…反甘草”,“海藻…反甘草”,“乌头、乌喙反括蒌、贝母、白蔹、白及”,“人参…反藜芦”,“苦参…反藜芦”,“沙参…反藜芦”,“丹参…反藜芦”,“玄参…反藜芦”,“芍药…反藜芦”,“细辛…反藜芦”。这些内容与今天十八反的内容大致相同。随着本草学知识的不断丰富,中药十八反的内容也在不断地增衍并转引,记载于历代诸多本草书籍。金元时期,张从正将相反药概括为“十八反歌”。今天的十八反歌便由此而来。宋代王怀隐著《太平圣惠方》中未记载乌头反白及,对五参也无具体注明,但计其药物数目正好是18种。明代《药鉴》十八反药性记载中增加了“蜜腊莫与葱根睹,云母休见石决明”等内容。十八反药物有19种,为何称“十八反”?五代后蜀韩保昇《蜀本草》在前世本草转引的基础上,对《神农本草经》的配伍关系做了统计,“三百六十五种,有单行者七十一种,相须者十二种,相使者九十种,相畏者七十八种,相恶者六十种,相反者十八种,相杀者三十六种”。其中“相反者十八种”,一般被认为是十八反的名称渊源所在。历代本草多有药物相反内容的记载,内容也互有出入。如明代李时珍著《本草纲目》收载相反诸药36种,其中包括甘草反大戟、芫花、海藻,蜜反生葱,柿反蟹,河豚反荆芥、防风、菊花、桔梗、甘草、乌头、附子等内容;清代汪昂著《本草备要》载相反药20种,未言白蔹反乌头,提及附子反贝母、半夏、瓜蒌、白芨、白蔹;清代严西亭等著《得配本草》记载的相反药物中,诸参还包括紫参和北沙参,芍药包括白芍药和赤芍药,川乌头、草乌头均反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白芨,川贝母反乌头。从明清以来,十八反已不限于只有18种药物,但无论医籍所列举的相反药物如何增减,仍然沿用十八反的名称。可见十八反已经失去固定数量的涵义,逐渐成为了中药配伍禁忌的代名词。《中华人民共和国药典》(2005版)一部除了海藻外,对十八反内容进行了完全收录,并涉及到药物的各类品种。其中包括:半夏、法半夏、川贝母、湖北贝母、浙贝母、伊贝母、平贝母、瓜蒌、瓜蒌子、炒瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、白及、白蔹不宜与乌头类药材同用;乌头类药材包括制草乌、草乌、川乌、制川乌、附子;人参、人参叶、党参、南沙参、苦参、红参、西洋参、玄参、丹参、北沙参、细辛、赤芍、白芍不宜与藜芦同用;甘草不宜与京大戟、芫花、甘遂同用。二、应用历史记载尽管十八反中药作为配伍禁忌已经被广泛接受,但其临床应用从古至今均有记载。为了发现十八反中药的应用特点,我们搜集了不同历史时期中含有十八反中药的方剂进行统计分析,研究这类特殊方剂的应用特点、历史发展等信息。1.中药中本剂量及药味数测定根据传统十八反歌诀,将十八反中药分成3组,即甘草组、乌头组和藜芦组,分别进行方剂统计。甘草组方剂中必须同时含有甘草及甘遂、大戟、海藻、芫花4种药物中的至少1种,乌头组方剂药物组成中必须同时包含乌头、草乌、川乌及附子中的至少1种,以及半夏、贝母(川贝、浙贝、平贝中任一)、瓜蒌、白芨(或白及)、白蔹中至少1种,藜芦组方剂必须同时包含藜芦及人参、沙参、苦参、玄参、丹参、芍药(芍药、赤芍、白芍中任一)、细辛各药物中的至少1种。古代方剂的检索在本实验室开发的中医方剂数据库*上运行,现代方剂文献在中国知网**上进行检索。在检索结果中去除重复记录、异名方剂或药物组成不全的记录,但在3组间可以存在重复方剂。对每首方剂的药物组成项统计方剂药味数。根据方剂的主治和用法项确定该方剂用于内服或是外用。为了发现十八反中药应用的历史过程,按照收载方剂文献的成书年代分为宋以前(公元960年以前)、宋元时期(公元960年~公元1368年)、明清(公元1368年~公元1911年),清朝以后分为1911年~1979年以及1980年至今共5个历史时期分别统计频数。经过统计,甘草组共有方剂234首,乌头组有方剂1106首,藜芦组有方剂99首。2.现代组方应用不受限制3组含十八反药物的方剂各个时期的应用比例如图1所示。图中纵坐标表示各历史时期方剂数量在该组方剂中所占的比例。各组方剂均是在宋元和明清时期应用较多,这两个时期出现的方剂可占到总方剂数的70%以上。其中藜芦组方剂应用在宋元时期达到最高,而甘草和乌头组方剂则是在明清时期最多。3组方剂在民国时期和现代应用均下降较快。这可能与历史上医家对十八反配伍禁忌的认识过程有关。关于十八反配伍禁忌的认识主要出现在元代,并在以后的临床实践中逐步得到发展完善。因此,在宋元与明清时期对十八反的配伍禁忌还没有得到广泛的认可和遵守,自然会出现较多的方剂应用。在民国后直至现代,十八反的内容已经被写入教科书中,历版药典中也给以警示,成为广大中医药工作者必须遵守的原则之一,除部分特定的应用及科学研究外,很难出现打破十八反的组方应用。此外,由于明清时期文化发展很快,出现了大量的医学典籍并流传至今,也使得有记载的方剂数量会超过其他历史时期。3.基于益于内在和外来配方的配方分布方剂的主要给药方式可概括为内服和外用两大类。内服剂型主要包括汤、丸、散、丹等,而外用剂型包括膏、散、浴汤以及漱口水、鼻腔给药等方式。一般情况下,内服方剂占大多数。将3组含十八反中药的方剂按照内服和外用分类,结果如图2所示。纵坐标表示两种用法方剂的数量。甘草组、乌头组方剂中外用方剂与内服方剂的比例接近1∶3,明显较一般方剂高。藜芦组方剂外用数更是超过内服数,体现了含十八反中药方剂多用于外用的特点。参考各历史时期的方剂应用可知,尽管古代医家可能并没有系统的认识十八反中药的配伍禁忌,但都对配伍后产生的毒性有一定的了解,并主要倾向于外用。外用时,毒性成分很难进入体内,反而可以较快的作用于皮肤或粘膜局部,起到治疗效果。4.各药味数分布统计全部含十八反中药的方剂药味数,并与方剂数据库中的全部方剂记载相比较,结果如图3所示。图中横坐标表示不同的药味数,纵坐标表示含这些药味数方剂在全部方剂中所占的比例。为了得出方剂药味数分布的一般规律,将方剂数据库中的全部方剂进行统计,其中药味数在2~30范围内的共有85657首,计算方剂所含各药味数的分布,结果为上图中的平滑曲线。3组含十八反中药方剂的药味数分布与一般方剂的药味数分布基本相同,主要集中在4~10味药物每方。可见含十八反中药的方剂在药味数方面并没有显著的差异。在这一区段,一般方剂的药味数分布较为接近,曲线表现为接近直线。相对来说,3组含十八反中药的方剂药味数分布具有集中的趋势,含8~9味药物的方剂较多,其频数比例也较一般为高。但3组方剂数量最多只有1000左右,相比一般方剂超过85000首的数量过小,曲线波动性明显,使得结论的可靠性有些不足,但从分布趋势上可以预测含十八中药的方剂药味数有增多的趋势,可能更多的药物配伍会稀释十八反中药配伍产生的毒性。三、18-后和负剂的抗剂禁忌的理解和思考1.关联毒道三酯类化合物interpersonal十八反所涉及许多药味如大戟、芫花、乌头、藜芦等,皆为大毒之峻烈药品,用之不慎或不当很容易发生毒副作用。其中乌头、附子等的有毒成分是双酯性的二萜类生物碱,其中毒性最大的是乌头碱(A-conitine),几毫克就足以致人丧命,且和河豚毒素(属于神经毒素)一样,口服之后会导致全身神经活动(以及肌肉活动)紊乱,兴奋迷走神经,对心脏具有兴奋刺激作用,导致起搏异常、传导障碍和各种异位节律,继而引起心源性脑缺血综合征。大戟、甘遂含有大量的大戟二萜醇酯类化合物,分属于16种结构类型,其主要毒性成分系巴豆烷型(Tiglianetype)与巨大戟烷型(Ingenanetype)两种结构母核类型的二萜醇酯类化合物,易产生刺激性、致炎、促发致癌[2~4];芫花中所含的芫花酯甲(Yuanhuacin)毒性较大,对皮肤及黏膜有较强的刺激作用。藜芦全株有毒,毒素主要为其所含有的生物碱类。其中原藜芦碱(Protoveratrine)毒性最强,介藜芦胺(Jerveramine)次之,它们对消化道粘膜有强烈的刺激作用,引起恶心、呕吐以及食道和胃肠炎症;作用于中枢神经系统,使大脑先兴奋后抑制,出现痉挛、抽搐以及昏睡昏迷等意识障碍症状;刺激延脑迷走神经核,使迷走神经兴奋性增高,导致血压下降,心率变慢,心律不齐,大量出汗,肠蠕动增强,呼吸抑制。由于十八反药物中大多本身具有毒性,因此可能不应都归因于合用后产生的毒性。十八反药与其它诸药若配伍不当、或用之不慎,以及用于个别过敏体质等,都有可能导致不良后果。现代部分实验研究结果表明,十八反药物有的并不相反,有的是否相反与配伍剂量、剂型、给药途径是否得当密切相关。配伍得当,则“相激而相成”(尤在泾),一战成功;配伍不当,则“草石相反,使之迷乱,历甚刀剑”(孙思邈)。总而言之,毒药用于攻邪,用之得当则治病,用之不当则害命!《中华人民共和国药典》2005年版收录有毒中药72味(大毒中药10种、有毒中药38种、小毒中药24种),倘若配伍不当,也有可能致毒增毒,从而产生“相反”效果,因此,配伍禁忌十八反可能并不局限本草所载的19种药物。近年已发现了一些新的具有相反关系的药物配对。据报道,麝香的中枢兴奋作用可增强莽草、马钱子的急性毒性,可使马钱子的主要成分士的宁的致死率提高2~7倍;延胡索也可增强马钱子的毒性;各种含汞药物(如朱砂、轻粉、升药等)无论何种途径用药(注射、口服、外用或交叉用药途径),如与含碘药物(如海藻、昆布等)相遇,均可发生作用,产生碘化汞,汞离子游离可导致汞中毒等。2.反以毒药为主,关注局部大量的古今文献资料表明,中药十八反关乎到用药安全,被历代官修本草或医家巨著所收载,是中医临床重视和审慎的重要内容,从十八反源流分析来看,除了后世遵古为训禁用之外,也常基于以毒攻毒、相反为用的思想,使用十八反中某些药对以治疗疑难杂症,常获殊效。因此,十八反配对药物在什么条件下产生“相反”作用,在什么情况下又可以合用治疗疾病,是目前深入研究和揭示中药十八反实质的首要问题。(1)对正常动物的安全性和病理高晓山认为十八反是古人在临床用药中发现的问题,病人处于病理生理状态,因此十八反应限定于专属的病理生理条件下。广泛地增加毒性,未必是十八反的普遍规律。病理生理条件下某些十八反组对可显示毒性增强,死亡率升高或某些不利于治疗的情况。川乌与半夏2∶1配伍,8g生药·kg-1剂量对于饲喂甲状腺粉所致阳盛实验动物耐高温能力有明显的抑制作用,显示较明显毒性增强,而对正常健康动物来说,同样在高温下生存时间则较病理模型长。有人已经注意到不同种属动物间的反应不同,当然,实验动物与人体会有更大的差异,因人体还有正邪盛衰的不同。参芪虽然益人,对于某些病体却可能有害;乌附虽然有毒,对于某些病体可能有益。同理,相反配伍对机体某些特定的正邪盛衰情况也可能呈现特殊的治疗作用。因此,只有在特定的病理生理条件下显示毒性增强的特点,可能为十八反的主流。倘是这样,则确认特定的病理生理条件,就成了中药十八反当务之急。(2)海藻与甘草配伍对大鼠血清学指标的影响吕岫华等从现代药理毒理学的角度,应用肿瘤病毒抗原激活实验系统,体外观察EBV-EA早期抗原表达的情况,对十八反中“戟遂芫俱战草”的配伍进行了药效学研究。结果表明,甘遂与甘草、大戟与甘草、芫花与甘草在各1/2的比例配伍条件下,对Raji细胞中EBV-EA抗原表达的诱导作用均无增强趋势,反而在其它配比剂量下,却有明显的降低其表达的诱导作用。说明甘遂、大戟和芫花在适当的比例下,均可以和甘草进行配伍使用,而且在配伍后,其毒性并未增加,反而明显减低其毒性。颜辉等观察海藻、甘草分别以1∶1、2∶1、3∶1的不同比例对大鼠的毒性作用,结果表明,海藻与甘草不同比例配伍对大鼠毛色、进食、活动、体重、脏器系数均无影响,而对血液系统、肝功能、心肌酶、肾功能、肝药酶会产生一定的影响,且与配伍比例有关。海藻与甘草按1∶1、2∶1配伍对大鼠血红蛋白无影响,而在3∶1时有降低作用(P<0.05)。1∶1组与2∶1组对红细胞数有升高作用(P<0.05),而3∶1组对红细胞数无影响。1∶1组与2∶1组对白细胞无影响,而3∶1组对细胞数有升高作用。1∶1组与2∶1组对血清ALT和AST无影响,3∶1组能使血清中上述二酶水平上升,且上升幅度与比例有关。各组对胆红素都有下降下作用(P<0.01)。1∶1组与2∶1组对大鼠肝药酶都有诱导作用,3∶1组无诱导作用。(3)大手臂、甘草配伍粒径653杨致礼等将甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻组,藜芦反细辛、党参组,乌头反半夏、白蔹组,3组相反药物配伍后分别给小白鼠口服,连续观察精神、食欲、粪便72h均正常,而同一剂型改变其给药途径,即由口服变腹腔注射,则其毒性大大增强。大戟、甘草0.5+0.5g(1∶1)配伍腹腔注射后24h死亡100%。罗国龙等将白蔹加制草乌、瓜蒌加制川乌给小白鼠腹腔注射后,半数致死量(LD50)与单味药物相比较,毒性显示有所增加。(4)现用的有效剂量现代大部分研究都忽略了一个重要的细节:十八反药对的破禁应用都是在复方中与其他药并用的,我们的分析结果发现所应用的方剂主要集中在4~10味药物,与一般方剂比较有药味数增多的趋势,主要集中在8~9味。但是现在的研究只考虑药对或者将单味药与反药对比较,并没有考虑到含有反药对的整个复方。禁忌药对必然与复方中的其他药物产生相互影响,因此,在研究十八反时,还应该注意到单药与禁忌药对、禁忌药对与其他药物之间的复杂关系。四、中药十八反的研究意义近些年来,基于文献、实验和临床等不同角度对中药十八反的研究均有一定进展[13~19],但由于受研究策略、实验思路、设计方案及实验条件等诸多因素影响,实验结果也不尽相同。随着现代科技水平的发展,现代药理学、数学药理学、分子生物学、药物化学、现代药剂学、生物信息学、数学与计算机科学等相关学科的不断交融渗透,