胃食管反流病的发病机制及研究进展

胃食管反流病的发病机制及研究进展

胃食管反流病（gerd）是指由胃和十二指肠内容物引起的反酸、胃灼烧、胃灼烧等症状，以及食管粘膜损伤，如口腔粘膜、喉咙、喉咙和呼吸道。本病在西方国家较为常见,患病率为10%~20%。我国北京、上海对GERD症状的流行病学调查研究显示,GERD的患病率为5.77%,低于欧美国家。但近年来随着我国国民生活方式和饮食结构的西化,该病的发病率有上升趋势。目前临床上根据内镜下表现,将GERD分为3个亚型:非糜烂性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)及Barrett食管(BE)。RE是指内镜下可见食管远段黏膜破损;NERD是指存在反流相关的不适症状,但内镜下未见食管黏膜破损及Barrett食管;BE是指食管远段的鳞状上皮被柱状上皮取代。目前认为NERD、RE、BE是3个相对独立的疾病,因为尚无证据表明NERD会发展为RE,并进一步发展为BE。1胃反流性食管炎本病的临床表现不一,包括反流症状、食管刺激、食管外刺激、并发症及重叠症状。反流是指胃内容物向咽部或口腔方向流动的感觉。其中反酸多见,也包括胆汁等非酸性物质。食管刺激症状包括胃灼热、胸痛、吞咽疼痛等反流物引起的食管刺激症状。胃灼热和反流是患者就诊的主要症状,但在老年人因食管外症状就诊的比例增加。食管外刺激症状包括:咳嗽、气喘、反复发作的肺炎及肺纤维化。上述症状的出现是由于胃内容物反流到气管、肺脏引起的。Raiha等报道在老年GERD患者中,大约有60%患者有呼吸道的症状。严重的反流性食管炎患者可发生食管狭窄、吞咽困难,而患者反酸、胃灼热的症状不明显。GERD和功能性消化不良有重叠症状,如餐后早饱、上腹痛。另外,在老年GERD患者中可出现食欲减退、体重减轻,需与消化道恶性肿瘤鉴别。2对胃内容物的影响GERD的发病机制是防御机制削弱及食管清除酸能力下降,主要变化为下食管括约肌压力(LESP)降低、一过性下食管括约肌松弛(TLESR)过度和合并食管裂孔疝等。主要损伤因素为过多的胃内容物,主要是胃酸反流入食管引起食管黏膜损伤,胆汁和消化酶也可对食管黏膜造成损伤。此外,食管内脏高敏感的存在,使酸暴露于正常情况下仍有GERD症状出现。3诊断3.1症状自评调查临床上如患者有典型的胃灼热和反流症状,并使患者感到不适,不管是否合并食管外症状,就可以考虑GERD,而无需依赖其他的检查手段。因此,症状调查问卷通过让患者症状自评,包括严重程度及频度,可为诊断GERD提供有力证据。其中最为常用的是RDQ,此问卷是以记录胃灼热、反酸、非心源性胸痛、反食4个症状的频率及程度的积分作为诊断的依据。我国上海、北京、广州等地10家医院多中心研究表明,以RDQ分值12为临界值,对GERD诊断阳性符合率达88.07%,阴性符合率为68.42%,敏感度为94.12%,特异度为50.00%,表明RDQ调查是诊断GERD的良好筛选试验。3.2透射电镜观察病理组sem分级我国《胃食管反流病共识意见》将内镜检查列为GRED常规首选检查手段。内镜结合病理活检有利于明确病变性质,排除器质性病变。目前胃镜检查仍为RE诊断的金标准。国内外对RE有不同的诊断标准,目前公认的是洛杉矶分级:A级:食管黏膜有一个或几个黏膜损伤,长度<5mm;B级:至少1处黏膜损伤长度>5mm,且不融合;C级:至少1处有2条黏膜损伤相互融合,但不到环周的75%;D级:融合成全周的黏膜损伤。NERD缺乏内镜检查的客观表现,多采用放大染色内镜(MCE)诊断微小病变,如食管下段黏膜血管纹理改变、黏膜变脆及呈绒毛状等。透射电镜可显示NERD远端食管黏膜组织的上皮细胞间隙增宽。MCE对于如何有效地监测、发现Barrett食管、不典型增生和早期癌变有很大帮助,目前运用最多的是亚甲蓝染色。MCE对BE的发现和分类是一个有力的辅助,尤其是在短节段BE,MCE能使内镜医师仅通过少量的定点活检,甚至不活检就确定肠上皮化生、不典型增生或癌变是否存在。另外,荧光内镜、共聚焦内镜、窄光谱成像技术、食管内胶囊内镜等的应用,为GERD的诊断提供了很大的帮助,但目前缺乏相应诊断标准。3.3pp试验观察对拟诊患者或怀疑反流相关的食管外症状患者,尤其是上消化道内镜检查阴性时,可采用诊断性治疗。诊断性治疗(PPI试验)建议用标准剂量的PPI,2次/日,疗程1~2周。观察反酸、胃灼热等症状是否缓解。PPI试验已经证实是行之有效的方法,尤其适用于社区医院。试验性诊断对典型症状的GERD和以非心源性胸痛为主要表现的GERD患者敏感性分别为80%和78%。PPI试验不仅有助于诊断GERD,同时启动了治疗。但需要注意该试验阴性时可能的情况:抑酸不充分,酸以外因素诱发症状或不是反流引起的症状。3.4通过检查胃食管的反流证据3.4.1非正流性模型的反流多导阻抗检测是近年发展的检测GERD新技术,由于液态食团可以降低阻抗,气体可以使阻抗增加。吞咽液体产生顺行的阻抗降低波形,而液体反流产生逆行的阻抗降低波形。由于pH检测只能判断pH<4的酸反流,对于中性或碱性食物的反流无法检出。12%未经治疗的NERD患者存在与非酸反流相关的症状,在这些患者中应用pH+MII监测可减少漏诊。另外,MII也可以检测一过性食管下括约肌松弛,这是GERD重要的发病机制之一。3.4.2胃最终管反流经鼻将测压导管插入食管,测定上食管括约肌UES压力、下食管括约肌LES压力、食管体部动力功能的检查技术。虽然该检查不能直接反映胃食管反流,但能反映胃食管连接处的屏障功能。在GERD患者中,食管测压能显示LESP低下,一过性LES松弛,尤其是松弛后蠕动压低下以及食管蠕动收缩波幅低下或消失,这些都是胃食管反流病的发病机制。因此,食管测压能帮助评估食管功能,尤其是治疗困难者。3.4.3食胆红素反流监测bilitec20003.4.4电子恒压器用于检测内脏的敏感性3.4.5超声hfius4治疗GERD的治疗目标是缓解症状,治愈RE,防止并发症的出现,提高生活质量。主要包括改变生活方式、药物治疗、内镜治疗和手术治疗。4.1预防其他排汗事件包括抬高床头、睡前3小时不再进食、减轻体重、戒烟酒、避免高脂肪食物、少摄入可以降低食管下段括约肌LES压力的食物(如巧克力、薄荷、咖啡、洋葱、大蒜等)。体重减轻可以改善食管pH和降低餐后反流事件的发生。饮食结构的改变可能对GERD的治疗有效,但仍缺乏有效的随机对照试验证据。4.2药物治疗4.2.1药物的致死害作用PPI通过抑制胃酸分泌的终末环节H+-K+-ATP酶,使其失活,导致壁细胞内的H+不能移到胃腔中,使胃内的pH显著升高。服用4~8周PPI后,反流性食管炎的治愈率为80%,显著高于H2RA组(51.9%)。主要的PPI类药物包括:奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑及右旋兰索拉唑。奥美拉唑是第一个用于临床的PPI药物;兰索拉唑是第一个用于青少年和儿童的PPI类药物;泮托拉唑是第一个静脉应用的PPI类药物;右旋兰索拉唑为2009年美国FDA批准使用,具有双期延缓释放作用,有利于血浆浓度的稳定和发挥长效抑酸作用。尽管PPI是最有效的抑酸药,但H2RA可用于轻度或中度GERD患者的治疗。H2RA通过可逆性的抑制壁细胞上的组胺受体,从而减低胃酸分泌临床上常用的药物包括:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁,研究表明它们之间药效没有明显差异。H2RA易于产生耐药性,这可能是由于胃泌素诱导组胺合成增加或上调组胺受体导致。基于PPI在疗效和症状缓解速度上的优势,治疗RE应当首选标准剂量PPI。部分患者症状缓解不满意时可加大剂量。多项研究显示,PPI对缓解NERD患者胃灼热症状的疗效低于RE,但PPI在改善症状方面优于H2RA,故对于NERD患者也应首选PPI治疗。GERD作为一种慢性疾病,从控制症状和预防并发症方面来说,需要维持治疗。部分患者可能需要按需治疗,即只是症状出现时服药,持续至症状缓解。长期应用PPI可能存在相关风险。在回顾性的个例报道研究中发现,长期应用PPI可改变胃内的低酸屏障,引起难辨梭状芽孢杆菌及其他肠源性细菌的感染。另外,也可引起维生素B12的缺乏。高剂量或长期(大于1年)使用PPI类药物有引起髋骨脊柱骨折的可能。但上述并发症均缺乏大规模的随机对照研究。4.2.2增加胃监狱性抗剂在GERD的治疗中,多与抑酸药联合应用。目前常用的药物为5-HT4受体激动剂(西沙必利、莫沙必利),可提高LESP和食管蠕动收缩幅度,缩短食管酸暴露的时间,增加胃排空多潘立酮是周围性多巴胺拮抗剂,通过增加胃排空来控制反流症状,但需注意其剂量依赖性的不良反应,如男子乳房发育、泌乳及心律失常等。替加色罗是5-HT3激动剂,具有促动力作用,可以改善食管的酸暴露时间,但单独用于GERD时的疗效需进一步验证。4.2.3对胃张力的tlusr的治疗20%~30%GERD患者对PPI和促动力药反应差,这可能与tLESR有关tLESR是指与吞咽无关的一过性LES松弛,其持续时间达10秒以上,伴食管基础压力的轻度上升,但缺乏食管体部蠕动收缩。目前研究针对tLESR抑制剂成为新的治疗方向。GABA-B激动剂Baclofen能降低胃张力受体的机械敏感性,从而降低迷走神经节前神经元对胃感受机械张力神经传导冲动的敏感性,因而能抑制tLESR的发生。Baclofen能够显著抑制tLESR发生率,减少餐后酸反流时间。服用1个月(10毫克/次,4次/日)能够减少酸反流时间,改善症状。但由于明显的中枢神经系统不良反应限制了其在临床的应用。与Baclofen具有类似效果但不良反应明显降低的药物XP19986正在进行临床2a期试验,为难治性GERD的治疗提供新的选择。4.2.4自主神经功能和心理因素NERD患者对PPI的应答率仅为56%,该类患者可能存在自主神经功能和心理因素的异常。可给予三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,但剂量需低于精神科常规用量。通过作用于中枢或外周的感觉传入系统,改善内脏对疼痛的敏感性。4.3内镜下缝合术内镜下治疗的原理是通过改变胃食管交界处解剖或组织结构上的异常来减少反流频率和反流量。主要的治疗方法有:射频、植入和内镜下缝合3种。Stretta射频通过减少迷走神经介导的tLESR和促进胃食管交界处的胶原沉积加强LES反流屏障作用,抑制反流事件的发生。内镜下植入不吸收生物相容性多聚体(Enteryn),Enteryn通过增加GERD患者静息时LES压力,改善GERD患者的症状和生活质量,降低GERD患者的食管酸暴露时间。研究报道,内镜下植入Enteryn随访1年后,有70%患者的GERD症状得到改善并且停用PPI类药物。内镜下缝合术是通过增加贲门附近的紧张度,延长腹腔内食管长度,从而减少反流。内镜下治疗的近期效果显示可以改善反流、减少药物依赖。但远期疗效需进一步观察。4.4造成不同反流环境的热反应,有利于更好地治疗相关性的gerd患者部分对药物治疗无效,或需要长期维持治疗及伴有食管外并发症的患者,需要手术治疗。目前多为经腹腔镜胃底折叠术,其机制是加强LES的张力,减少tLESR,恢复食管的正常蠕动功能。选择手术时需权衡利弊,考虑可能的并发症如:腹胀、胃和食管动力学改变、打嗝、呕吐等。30例难治性GERD患者经过抗反流手术1年后,86%的反流症状得到缓解,患者对手术的满意度为87%。长期的研究表明,胃底折叠术对反流症状的控制在术后5年和10年分别为93%和89%。24小时食管pH监测能详细显示酸反流、昼夜酸反流规律、酸反流与症状的关系以及对治疗的反应,使治疗个体化。24小时食管pH监测可用于有食管外症状的GERD患者。该检查对GERD诊断的特异性为85%~90%,但敏感性仅为60%。在RE患者中的阳性率为75%,NERD患者的阳性率为45%,可见食管pH监测NERD阳性率的检出较RE低,提示食管pH监测不作为NERD诊断的金标准。胆汁是十二指肠内容物的重要成分,其中含有的胆红素是胆汁中主要的色素成分,在453nm处有特殊的吸收高峰,可间接表明食管暴露于十二指肠内容物的情况。Bilitec2000是一种便携式光纤分光光度计,是目前对反流到食管内的胆汁进行监测的最常用的仪器。酸性环境下(pH<3.5)胆红素由单体变为异构二聚体,其吸收光谱波长亦由453nm变为400nm,此时,记录仪会低估实际胆汁反流量。Xu等研究发现在NERD患者中,有20%存在独立的十二指肠胃食管反流。电子恒压器通过一个电子反馈装置来改变气囊内的气体量以维持气囊内的恒压状态。当囊内压力升高时,气泵开始抽气,当囊内压力降低时,气泵开始注气。在恒压状态下,电子恒压器可以根据气囊内体积