第12章靶向制剂4

电子教案目录绪论

第一章……….

第二章……….

第三章……….

第四章……….

第五章……….

第六章……….第七章……….

第八章……….

第九章……….

第十章……….

第十一章

………

第十二章靶向制剂

第十三章……….

第十四章……….

掌握靶向制剂的概念、分类和特点掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点熟悉主动靶向制剂概念和特点学习目标第十二章靶向制剂第一节概述第十二章靶向制剂靶向给药系统(target-orienteddrugdeliverysystem,简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。一、靶向制剂的分类与作用特点

第十二章靶向制剂(一)靶向制剂的分类

1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；

2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；

3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。4、按靶向部位和作用方式分类

药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：

第一级指到达特定的靶组织或靶器官；

第二级指到达特定的细胞；

第三级指到达细胞内特定的部位。第十二章靶向制剂

5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。

(1)被动靶向制剂(passivetagetingpreparation)

即自然靶向制剂。通常粒径在2.5-10μm时，大部分积集在巨噬细胞；小于7μm时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。第十二章靶向制剂

单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。。

第十二章靶向制剂(2)主动靶向制剂(activetargetingpreparation)

主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。

如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7μm)截留，通常粒径不应大于4μm。第十二章靶向制剂(3)物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation)

物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。第十二章靶向制剂(二)靶向制剂的作用特点

靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性增加药物对靶组织的指向性和滞留性降低药物对正常细胞的毒性减少剂量提高药物制剂的生物利用度。

成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。第十二章靶向制剂(三)靶向性评价

药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：

(1)相对摄取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。

re>1，有靶向性；re≤1，无靶向性。第十二章靶向制剂(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶

式中，te－表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。

te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。第十二章靶向制剂(3)峰浓度比CeCe=(Cmax)p

/(Cmax)s

式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。

Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂

TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。二、靶向制剂的研究动态

第十二章靶向制剂

目前TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。第十二章靶向制剂

TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。第十二章靶向制剂第二节被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体(drugcarrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。第十二章靶向制剂一、脂质体

(一)脂质体的定义及其结构原理

脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。

1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。第十二章靶向制剂脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。第十二章靶向制剂脂质体透射电镜图

第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂

(二)根据结构不同，脂质体可分为三类大多孔脂质体单室脂质体多室脂质体第十二章靶向制剂1、单室脂质体(unilamellarvesicles,ULV)

球径0.02-0.08μm为小单室脂质体(singleunilamellarvesicles,SUV);0.1-1μm为大单室脂质体(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。

凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。第十二章靶向制剂2、多室脂质体(multilamellarvesicles,MLV)

球径1-5μm，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。3、大多孔脂质体(Multivesicularvesicles,MVV)

球径约0.13±0.06μm，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物第十二章靶向制剂(三)制备脂质体的材料膜材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物质）生理功能“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。(1)↑巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数↑，吞噬功能↑；(2)↑血红蛋白明显；

(3)↑红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；(4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；(5)↑纤毛运动，肌肉收缩，↑表皮愈合，↑胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。

抗癌功能第十二章靶向制剂1、磷脂类

磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得2、胆固醇

抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。第十二章靶向制剂(四)脂质体结构原理

脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。第十二章靶向制剂磷脂结构通式如下：式中：R1、R2是疏水链，R由C12～C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同；第十二章靶向制剂胆碱(choline)+磷脂酸→磷脂酰胆碱(phosphati-dylcholine)又称卵磷脂(lecithin)乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸→磷脂酰乙醇胺(phosphati-dylethanolamine)（PE）又称脑磷脂(cephain)丝氨酸(serine)+磷脂酸→磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)甘油(glycerol)+磷脂酸→磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)肌醇(inositol)+磷脂酸→磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂：二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidylcholine简称DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。第十二章靶向制剂磷脂酰乙醇胺（PE）结构图脑磷脂第十二章靶向制剂磷脂的分子组成图卵磷脂第十二章靶向制剂磷脂分子结构图具有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气-水的界面上，极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气-水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂

胆固醇结构：亲油性较亲水性强。

用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。第十二章靶向制剂

磷脂和胆固醇分子排列示意图

卵磷脂膜的相转变：

随着温度的升高，磷脂膜从紧密排列的胶态转变成液晶态，在转变过程中，每个分子运动的自由度大大提高，引起膜的流动性增加。磷脂质碳氢链的长度及不饱和度将影响相变温度的高低，一般而言，碳氢链越长和饱和度越高，相变温度也越高。通常哺乳动物来源的磷脂膜的相变温度从O～40℃不等，而蛋黄卵磷脂膜的相变温度在-15～-7℃范围内。膜渗透性：

脂质体膜具有半透膜的性质。在有机溶剂和水性介质中均具高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子可很快通过膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链不饱和度的增加，钠离子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加，并随温度升高而进一步提高。相反，钠离子和大部分物质在相变温度时通透性最大。第十二章靶向制剂(五)脂质体的制法

1、薄膜分散法

将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在1～5μm。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化学方法(如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。第十二章靶向制剂2、注入法特点：粒径较大，不适宜静脉注射。磷脂与胆固醇乙醚溶液有机相注入水相含表面活性剂的水溶液搅拌除去有机相后的脂质体溶液第十二章靶向制剂3、超声波分散法

将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。特点：经超声波处理大多为单室脂质体第十二章靶向制剂4、冷冻干燥法

先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。特点：对遇热不稳定的药物尤为适宜。

5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。特点：包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。逆相蒸发法磷脂胆固醇脂溶性药物有机溶剂水溶性药物磷酸盐缓冲液混合超声W/O乳剂蒸发有机溶剂凝胶磷酸盐缓冲液第十二章靶向制剂(六)脂质体的作用特点

脂质体的剂型特点特点

体内作用特点第十二章靶向制剂

脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管内给药；制备工艺简单，易于大规模生产；同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物，药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材性质；脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的释放，有利于保持药物本身的药理效应；物理和化学稳定性较差，这主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其稳定性。1、脂质体的剂型特点

第十二章靶向制剂2、脂质体的体内作用特点

脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：1．脂质体的体内分布靶向性2．药物作用延效性（脂质体的长效作用）3．组织细胞相容性4．降低药物毒性5．提高药物稳定性

第十二章靶向制剂（1）天然靶向性天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。原因：脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬。一般脂质体主要被肝和脾中的网状内皮细胞吞噬,是治疗肝肿瘤、肝寄生虫病等疾病的理想药物载体。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝中的浓度提高200—700倍。第十二章靶向制剂（2）隔室靶向性隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以对不同部位具有靶向性。脂质体给药途径有：静脉、腹腔内、肌肉、皮下或淋巴结注射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。例如：在关节腔内注射含2mg可的松棕榈酸酯的大多层脂质体，病人自我感觉改善，用药后48h作用显著，经2周时间逐渐恢复到原来症状。原因：由于磷脂等材料对细胞膜的亲和性，即使禁用含1/25常规剂量甾体的脂质体，也有可能暂时缓解风湿性关节炎病人的滑膜炎症。在组织间或腹膜间给予脂质体时，由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。第十二章靶向制剂（3）物理化学靶向性在脂质体的设计中，利用某种物理因素或化学因素(如用药局部的pH、病变部位的温度等)的改变可明显改变脂质体膜的通透性的原理，引起脂质体选择性地在该部为释放药物。目前物理化学靶向性脂质体设计最成功的例子是温度敏感脂质体。如前所述，在相变温度时，脂质体的磷脂膜产生从胶态过渡到液晶态的物理转变，大大增加脂质体的通透性，包封药物释放速度加快。

按一定比例混合含不同长链脂质酸结构的磷脂酰胆碱，可产生预期的相变温度。第十二章靶向制剂例如：若脂质体的相变温度约为42℃，可将治疗区（肿瘤区）局部升温至42℃，当温度敏感脂质体进入这一区域毛细血管床时，脂质体发生相变，同时在某种血浆成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释放药物，扩散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不需要直至体离开毛细血管。

第十二章靶向制剂（4）配体专一靶向性配体专一靶向性是指在脂质体上连接一种被称为配体的识别分子(如抗体、激素、植物凝集素、糖类等)，在体内通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体浓集在靶区释放药物。不同类型的配体有：糖、植物凝血素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。第十二章靶向制剂

例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体，半乳糖分子一半露在外面的脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，来选择脂质体的配体。

第十二章靶向制剂2．脂质体的长效作用如按6mg／kg剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体，两者在体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为17.3h和69.3h。又如Assil等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为0.2h和52.5h，盐酸阿糖胞苷经8h后剩余量不到1％，而盐酸阿糖胞苷脂质体经72h后还剩余30％，这些结果均表明脂质体的缓释性好。

第十二章靶向制剂3．组织细胞相容性

因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有很好的细胞亲和性与组织相容性。它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物，达到药物细胞内靶向的作用。如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，从而提高疗效。

第十二章靶向制剂4．降低药物毒性

药物被脂质体包封后，主要被网状内皮系统的单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。因此如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。例如：阿霉素脂质体注射剂已于1995年获美国FDA批准。如两性霉素B是有效的抗真菌药物，它对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。第十二章靶向制剂5．提高药物稳定性

一些不稳定或易氧化的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护，可显著提高稳定性。同时增加药物在体内的稳定性，因药物进入靶区前被抱在脂质体内，是药物免受机体酶和免疫系统的分解；但进入靶区后，脂质体和细胞相互作用或被细胞内体吞噬，经溶媒体的作用，脂质体解体并释放药物。如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。（七）脂质体制剂的质量评价

1．形态、粒径及其分布脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2μm时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。

2．包封率对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：

第十二章靶向制剂包封率脂质体中的药量介质中的药量+脂质体中的药量=×100%

3．渗漏率脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。

4．药物体内分布通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布第十二章靶向制剂实例1环孢素脂质体处方大豆磷脂

100mg胆固醇

25mg环孢素

5mg0.9%氯化钠

5mL环孢素5mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂100mg和胆固醇25mg，用氯仿10mL使溶解。利用水浴旋转蒸发仪在不断旋转振摇下,减压蒸发除去溶剂(水浴温度35℃±1℃),使脂质混合物以薄膜状均匀地沉积于瓶的内壁形成。然后加入0.9%氯化钠水溶液5ml，充分振摇5min，在水浴旋转蒸发仪上旋转水合1h，然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min,即得脂质体混悬液。将环孢素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。实例2胰岛素脂质体

大豆磷脂

150mg

胆固醇

25mg

胰岛素

4mg

0.01MHCl

0.5mL

pH7.4磷酸盐缓冲液4.5mL

取胆固醇20mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂150mg，用乙醚10mL溶解。另精确称量取胰岛素4mg，溶于0.5mL的0.01MHCl中，再加入4.5mLpH7.4的PBS，然后与乙醚液混合，振摇，浴式超声乳化，所得乳液在20℃水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，直至得到乳状脂质体混悬液。将该脂质体混悬液涡旋振摇15min，然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min,即得。

将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。二、乳剂

(一)概述

乳剂(emulsions)是由一种或一种以上的液体以液滴状态分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所构成的一种不均匀液体分散体系。

乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。第十二章靶向制剂(二)淋巴定向性

药物经淋巴转运的可能途径：1、由血液循环向淋巴转运（肌肉或皮下注射）

2、由消化道向淋巴转运（口服）

乳剂口服→小肠淋巴→胸淋巴管（而不是进入肝门静脉）3、由组织向淋巴转运。小分子扩散平衡-血液-组织液-淋巴液；大分子组织液淋巴液第十二章靶向制剂(三)乳剂的释药机制

1、透过油膜扩散；

2、载体传递转运；

3、胶束转运；

第十二章靶向制剂(四)影响乳剂释药特性与靶向性的因素

1、乳滴粒径；

静注乳剂乳滴在0.1-0.5

m时，则为肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞清除；

在2-12

m时，可被毛细血管摄取，其中7-12

m的乳滴可被肺机械性滤取。

2、油相的影响[量↑释放v↓；黏度↑释放↑；长链↑释放↑]3、乳化剂的种类和用量；普通

量↑肝↑；复乳量↑肝↓

4、乳剂的类型。外相为O淋巴定向第十二章靶向制剂三、纳米乳与亚纳米乳

(一)概述

纳米乳(nanoemulsion，亦称胶束乳)是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，属于为热力学稳定系统。

纳米乳可自动形成或轻度振荡即可形成。第十二章靶向制剂亚纳米乳(subnanoemulsion)粒径在100-500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性不及纳米乳，虽可加热灭菌，但加热的时间太长或数次加热，也会分层。

亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂（二）常用乳化剂与助乳化剂1、天然乳化剂：亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，易需变质而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。

如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。2、合成乳化剂

可分为离子型和非离子型两大类，纳米乳常用非离子型乳化剂。

非离子型乳化剂有脂肪酸山梨坦(span类，亲油性)、聚山梨酯(tween类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流罗尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和单硬脂酸甘油酯等。

硬脂酸单甘油酯可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂。第十二章靶向制剂表面活性剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：

聚氧乙烯脂肪醇醚类>聚氧乙烯脂肪酸酯类>聚山梨酯类；

聚山梨酯类中，聚山梨酯20>聚山梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。第十二章靶向制剂3、助乳化剂(auxilialyemulsifyingagents)

可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。

助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。

常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第十二章靶向制剂（三）纳米乳的制备

1、纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂

因纳米乳乳滴小，界面积大，需更多乳化剂才能乳化。

纳米乳化剂的用量一般为油量的20-30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。第十二章靶向制剂2)需要加入助乳化剂

①助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。

纳米乳的超低界面张力

对稳定性起着重要作用，通常

<10-2mN/m(大于此值则成普通乳，该值称为临界值)。第十二章靶向制剂②助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，使之符合油相要求。

一般制备W/O型纳米乳时，大体要求乳化剂的HLB值为3-6；制备O/W型纳米则需用HLB值为8-18的乳化剂。

③助乳化剂对界面能和乳滴径亦有影响。第十二章靶向制剂2、制备纳米乳的步骤

(1)确定处方

必需成分：油、水、乳化剂和助乳化剂。

通常固定乳化剂及其用量，通过三元相图确定油、水和助乳化剂用量。(2)配制纳米乳

制W/O型比O/W型容易第十二章靶向制剂3、自乳化

自乳化药物传递系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)自20世纪80年代出现第十二章靶向制剂[环孢素自乳化纳米乳处方]环孢素100mg主药无水乙醇

100mg溶剂1，2-丙二醇

320mg

助乳化剂聚氧乙烯(40)蓖麻油380mg

乳化剂精制植物油320mg油相第十二章靶向制剂（四）亚纳米乳的制备亚纳米乳常作为胃肠外给药的载体，其特点包括：①提高药物的稳定性；②降低毒副作用；③提高体内及经皮吸收；④使药物缓释；⑤控释或具有靶向性。第十二章靶向制剂1、亚纳米乳的制备和影响因素

一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴和碎片。第十二章靶向制剂影响亚纳米乳制备的因素：

(1)稳定剂的影响

膜的强度、

电位等。

(2)混合乳化剂的影响稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性2、常用的附加剂

pH调节剂：盐酸或氢氧化钠

等张调节剂：甘油

稳定剂：维生素E或抗坏血酸

膜稳定剂：油酸或其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其盐。

防腐剂

增稠剂第十二章靶向制剂3、制备静脉注射用脂肪亚纳米乳

[处方]注射用大豆油100g油相中链甘油三酯100g油相注射用卵磷脂12g

乳化剂注射用甘油22g

助乳化剂注射用水加至1000ml水相第十二章靶向制剂（五）质量评价

1、乳滴的粒径及其分布

乳滴粒径是静注亚纳米乳的质量指标之一。

乳滴的粒径的测定方法有：

①透射电镜法(TEM)

②扫描电镜法(SEM)

③TEM冷冻碎裂法

④光子相关光谱法

⑤计算机调控的激光测定法等。第十二章靶向制剂已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1μm，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），10-15μm的乳滴不多于2粒，无大于15μm的乳滴。2、药物含量测定

纳米乳和亚纳米乳中药物含量一般采用溶剂提取法。

溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其它材料，溶剂本身也不干扰测定。第十二章靶向制剂3、稳定性

纳米乳通常是热力学稳定系统，而亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，两者在贮存过程中可能发生粒径变大、分层等。第十二章靶向制剂(1)稳定性影响因素试验(取样时间0、5、10天)①强光照射试验(2000-4000lx)②高温试验(40、60、80℃)③高湿度试验(25℃，75%RH和92.5%RH)

(2)加速试验(30

2℃，60

5%RH，取样时间0、1、2、3、6个月)

(3)常温留样考察(25

2℃，75%RH，取样时间0、1、2、3、6、12、18、24、36个月)第十二章靶向制剂四、微球

(一)概述

微球(microsphere)系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，亦即基质骨架微粒。

微球的粒径通常在1-250

m之间，常混悬于油中。

药物制成微球后主要特点是缓释长效和起靶向作用。第十二章靶向制剂微球扫描电镜图第十二章靶向制剂(二)靶向微球的材料

大多采用生物降解材料，如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。第十二章靶向制剂（三)微球的靶向特性

一般微球是被动靶向，小于7

m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取，大于7-10

m的微球通常被肺的最小毛细管床以机械滤过的方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。第十二章靶向制剂2、微球的释药特性

微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种。第十二章靶向制剂溶蚀溶蚀降解第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂

1、明胶微球的制备

含药明胶液含乳化剂的蓖麻油

乳化

W/O型乳状液

饱和戊二醛甲苯溶液固化乳

离心沉降球

异丙醇脱水+乙醚洗、干燥

粉状含药明胶微球(四)微球的制备2、白蛋白微球的制备

血清白蛋白的磷酸盐缓冲液0.2ml+分散剂(如聚山梨酯20)油相(橄榄油25ml)

搅拌

W/O型乳状液

25%戊二醛溶液交联微球

甘氨酸除去剩余戊二醛，洗涤，过筛

微球第十二章靶向制剂五、毫微粒

(一)定义

纳米粒(nanoparticles)由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上，粒径在1-1000nm，50-250nm。第十二章靶向制剂

(二)分类

纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。

(1)nanospheres：药物吸附、嵌入或溶解在载体中；

(2)nanocapsules：药物吸附、包裹在载体中第十二章靶向制剂(三)特性

1、特性

药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物的理化特性，其体内过程依赖于载体的理化特性。

具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。

纳米囊和纳米球可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60-90%)、脾(2-10%)、肺(3-10%)，少量进入骨髓。第十二章靶向制剂2、应用

(1)作为抗肿瘤药物的载体；

(2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗细胞内细胞感染的功效；

(3)作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类等药物在消化道失活，提高药物口服稳定性，提高生物利用度；

(4)作为粘膜给药载体。

第十二章靶向制剂(四)纳米粒与纳米囊的制备方法1、乳化聚合法

以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米球(囊)的主要方法之一，一个固态的纳米球(囊)通常由103~105个聚合物分子组成。第十二章靶向制剂(1)聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acrylate,PACA)纳米球(囊)

聚合引发剂：水中OH-离子。

通常制得的聚合物平均分子量低，纳米球也软且易粘连，需应用稳定剂，如右旋糖酐。

影响粒径的重要因素：溶液的pH值和单体的浓度。

所制纳米囊或纳米球中药物的收率在15%-90%范围内，亲脂性药物收率较高。第十二章靶向制剂(2)聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)纳米球(囊)

聚合反应引发：γ射线辐射或化学引发剂(如过硫酸钾)。

聚合物的平均分子量及纳米囊或纳米球的粒径均随单体浓度的增大、引发剂浓度的降低及温度的降低而增大。

制备PMMA纳米球时一般不加乳化剂，但加入高分子保护胶如蛋白质可使粒径分布变窄。第十二章靶向制剂2、天然高分子凝聚法

天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。第十二章靶向制剂(1)白蛋白纳米球

水相(白蛋白和药物)+油相→乳化→乳状液→滴加到热油(100-180℃)中→白蛋白变性型成纳米球→乙醚分离、洗涤。

常用油相有液体石蜡或棉籽油。

白蛋白纳米球的粒径及其分布，基本上不受白蛋白浓度、乳化时间、超声波的强度、水/油两相体积比等因素的影响。第十二章靶向制剂(2)明胶纳米球

制备明胶纳米球时，先胶凝后化学交联。(3)多糖纳米球

0.2mol/L磷酸盐缓冲液(多糖+药物水相)+丙烯酸环氧丙酯(或加有偶联剂)→室温搅拌，反应10天→离心，分离，即得。第十二章靶向制剂3、液中干燥法

纳米球或纳米囊的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径，可以通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节第十二章靶向制剂4、自动乳化法

自动乳化的基本原理是：在特定性条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得到纳米球。第十二章靶向制剂(五)固体脂质体纳米粒的制备

1、定义

固体脂质体纳米粒(solidlipidnanospheres,SLN)系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。

常用的高熔点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。第十二章靶向制剂2、SLN的特点

SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易大规模生产的优点。第十二章靶向制剂3、SLN的制备方法

(1)熔融-匀化法(melt-homogenization)

此法是将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在在70℃以上高压匀化，冷却后即得粒径小(约300nm)、分布窄的纳米球。

本法常有药物析出。第十二章靶向制剂(2)冷却-匀化法(cold-homogenization)

此法系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后、与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度进行多次高压匀化。

本法适用于对热不稳定的药物，但得到的SLN粒径较大。第十二章靶向制剂(3)纳米乳法

先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚纳米乳，再倒入冰水中冷却即得纳米粒。

关键是选用恰当的助乳化剂。

助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂，其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半。第十二章靶向制剂

(六)影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素

制备纳米时，应根据材料和药物性质及使用要求选择合适的制备方法和制备工艺。

指标有粒径和形态、释药特性、收率、包封率、载药量、微粉特性、稳定性、水中分散性、吸湿性等。第十二章靶向制剂

在乳化聚合法中，影响包封率、收率和载药量的因素有：

(1)工艺和附加剂；

(2)纳米粒表面的电性；

(3)介质的pH值和离子强度。第十二章靶向制剂(七)纳米粒的质量评定

(1)形态、粒径及其分布；(2)再分散性；(3)包封率与渗漏率；

测定方法有透析法、凝胶柱法、低温超离心法等。(4)突释效应；

在开始0.5h内的释放量应低于40%。

(5)有机溶剂的残留量。第十二章靶向制剂(八)纳米粒的技术问题

(1)载药量(包裹率)；

(2)纯化(一般为注射用)；

(3)贮存稳定性；

(4)灭菌降解等。第十二章靶向制剂第十二章靶向制剂第三节主动靶向制剂

主动靶