下载本文档
版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
毒品成瘾的神经生物学机制
中毒是指未经授权而长期服用特定的药物,以不庆祝后果。毒品成瘾性的形成是一个综合性的过程,受多种因素调控,既受心理性的、社会性因素影响,也受基因遗传性因素影响。毒品依赖性一旦形成,即可能成为一种终生性的状态。成瘾者不择手段地攫取(crave)毒品,具有极高的复发性(relapse),甚至在戒断(abstinence)多年后仍有可能复发。毒品依赖性的形成是一个循序渐进的过程,在此过程,机体在分子、细胞学水平发生了代偿性变化,进而导致成瘾的一系列症状。1.送往氨基的信号通道1.1伏核区和考核药物的作用机制激活中脑边缘系统(mesolimbic)多巴胺系统是多种毒品成瘾性的共同神经生物学特点。在毒品的作用下,腹侧背盖区(ventraltegmentalarea,VTA)多巴胺神经元的放电活动增强,从而导致伏核区(nucleusaccumbens,NAc)及其他一些神经核的多巴胺释放增强。另一方面,不同的药物有其相对独特的特点:可卡因(cocaine)主要作用于突触前多巴胺转运体(transporter),同时也作用于5-羟色胺(serotonin)、去甲肾上腺素(noradrenaline)转运体,从而使得突触间隙的多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素显著增高;鸦片类(opiate)通过抑制腹侧背盖区的γ-氨基丁酸能(GABA)神经元,从而使得伏核区的多巴胺明显升高,来调节多巴胺传导通路的功能。1.2d类受体迄今,已克隆出5种多巴胺受体,可分为两大类:D1类和D2类。D1类受体包括D1和D5受体,而D2类受体包括D2、D3和D4受体。D1类受体与激动型Gs蛋白结合,激活酰苷环化酶及增高cAMP含量;而D2类受体与拮抗型Gi蛋白结合,抑制酰苷环化酶及降低cAMP含量。D1多巴胺受体是体内分布最广泛的受体,主要分布于纹状体、伏核与嗅球,同时在边缘系统、下丘脑与丘脑中也有表达。1.3dsb-ap-1和tgac/gtca基因表达调控众多实验证实:多巴胺受体参与毒品成瘾性的发生与发展。并且,毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路,进而影响基因的表达。Fos与Jun家族编码立即早期基因(immediateearlygene,IEG)。Fos家族包括c-Fos、FosB、Fra-1、Fra-2;Jun家族包括c-Jun、JunB和JunD。Fos与Jun家族蛋白形成二聚体活化蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1),AP-1进一步与靶基因调控区中相应的AP-1位点结合,调节基因的转录。AP-1的核心序列是:TGAC/GTCA。多巴胺受体可以通过调控Fos家族而参与对毒品成瘾的调节。例如,急性可卡因刺激可以通过D1多巴胺受体诱导c-Fos的表达;给予动物双侧伏核注射c-fos的反义核酸,可降低急性可卡因刺激引起的的自主活动(locomotion)的增强;而长期的可卡因刺激可以诱导△FosB在体内的积聚,并导致IEG网络发生变化。应用D1多巴胺受体基因剔除小鼠,我们发现在急性可卡因作用下,c-Fos、FosB、Fra-2和JunB在D1多巴胺受体基因剔除小鼠中无诱导表达,并且慢性可卡因作用下△FosB的诱导表达也丧失,同时Gαolf、β-链蛋白(β-catenin)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达也发生了变化。这提示D1多巴胺受体在可卡因诱导的基因表达调控中起关键作用。有趣的是,我们发现D1和D3多巴胺受体对c-Fos、ERK信号转导通路及其下游的靶基因起到相反的调节作用。2.药物成瘾与克氏原螯虾病理系统发育中的药物药物和行为在长期、反复地毒品作用下,机体发生一系列的代偿性变化。这些代偿性的变化循序渐进地改变单个神经元的功能,进而影响神经通路(neuralcircuits)的功能,并最终导致行为学上的一系列改变。近年来,一系列的研究着重于药物成瘾的发生与发展过程,即(1)在药物的作用下,机体分子水平如何变化,并如何影响单个神经元的功能;(2)单个神经元的功能变化如何影响特定的神经通路;(3)特定的神经通路变化如何导致复杂的行为学改变。长期的施用毒品,可以导致机体的情绪系统发生变化,即耐受性(tolerance)、依赖性(dependence)和敏化性(sensitization)。不同的功能特点变化有其相应的分子变化基础。2.1cag1与药物相互作用依赖性指随着反复地、持续地施用毒品,机体的物理状态发生变化,如果一旦停止使用毒品,机体将出现截断症状。业已证明,依赖性最根本的分子基础是cAMP信号通路的上调。急性鸦片刺激抑制神经元的cAMP通路,而慢性鸦片刺激导致代偿性的cAMP通路上调。该上调作用包括酰苷酸环化酶(adenylylcyclase)及PKA(cAMP-dependentproteinkinase)表达量升高。这种代偿性的上调作用可以对抗急性鸦片刺激的cAMP通路抑制作用。一旦停止使用药物,机体的cAMP通路处于上调状态,发挥功效,从而导致出现一系列的戒断症状。在慢性鸦片刺激下,cAMP通路上调可发生在多种神经核中。蓝斑(Locuscoeruleus)是机体主要的去甲肾上腺素(noradrenergic)神经核,该神经核主要参与机体的躯体(somatic)戒断症状。在鸦片作用下,该神经核cAMP通路的上调可以通过激活离子通道而增强神经元的放电速率,而该放电速率与鸦片戒断行为有关。同时,慢性鸦片、可卡因与酒精的刺激下,cAMP通路上调也发生在伏核,该神经核主要参与机体的情绪(motivational)戒断症状。伏核的上调可以导致神经元电生理发生变化。有研究表明,慢性可卡因可导致伏核区D1多巴胺受体通路的激活,从而使得神经元功能反应性增强。并且,伏核区cAMP通路的上调与药物引起的行为学变化直接相关。另有研究发现,伏核cAMP通路的增强可以减弱药物的强制性(reinforcement)作用,从而导致戒断中的负面(aversive)反应。对于可卡因依赖性,有研究认为伏核及相关脑区的内源性鸦片系统在可卡因依赖性中起重要作用。慢性可卡因刺激可使得相关脑区强啡肽(dynorphin)表达增高,而强啡肽通过κ鸦片受体引起机体可卡因戒断后的负面反应。并且可卡因也可以改变κ鸦片受体的表达量,从而影响截断症状。除蓝斑与伏核外,其他一些脑神经核,包括腹侧背盖区、中央中脑灰质(periaqueductalgray,PAG)和杏仁核(amygdala)的cAMP通路,也会在慢性鸦片和可卡因的作用下发生变化。2.2g蛋白受体激酶耐受性指随着反复地、持续地施用药物,机体对药物的反应性降低,从而要求施用更高的药物剂量才能达到相应的机体反应。受体的去敏化(desensitization)作用在药物的耐受性中起重要功能。例如,鸦片受体的功能降低,使得机体需要摄取更多的药物剂量才能达到类似的药效反应,而鸦片受体功能降低可能由于其表达量降低或受体的内化(internalization)有关。受体内化的机制之一是通过受体的磷酸化反应。研究发现,β-肾上腺素受体和其他一些G蛋白偶联受体可以被蛋白激酶磷酸化,导致这些受体发生内化反应,从而使得受体表达量降低。G蛋白受体激酶(G-protein-receptorkinase,GRK)参与这一过程。药物耐受性的另一潜在基础是鸦片受体与其相应的G蛋白偶联效率改变。偶联反应可以被受体磷酸化介导,或者被G蛋白亚基和G蛋白调控蛋白介导。慢性鸦片刺激降低Gi家族α亚型的表达。一些参与调控α亚型功能的蛋白质也有可能参与慢性鸦片刺激引起的耐受性反应,这其中包括G蛋白βγ亚型,G蛋白亚基调控蛋白(phosd-ucin)与G蛋白信号传送的调控分子(regulatorofGproteinsignaling,RGS)。另外,离子通道,如G蛋白介导的K+离子通道的改变,也可能参与慢性鸦片刺激引起的耐受性反应。2.3突散神经末梢vtak-n,b.t时kh-pa的表达变化敏化性指随着反复地、持续地施用药物,机体对药物的敏感性增强,低剂量的药物剂量即可达到相应的机体反应。目前,敏化性比较公认的机制是,早期的药物刺激导致中脑边缘系统的多巴胺系统功能增强。其发生机制在于两方面:一方面腹侧背盖区(VTA)多巴胺神经元放电活动增强,导致突触末梢多巴胺释放增多;另一方面腹侧背盖区AMPA谷氨酸受体表达量增多,从而使得神经元对谷氨酸受体的反应性增强。关于多巴胺神经末梢在敏化性中的功能尚有待进一步证实。有两种可能的机制存在:一是上述提及的,突触末梢多巴胺释放增多反应了腹侧背盖区多巴胺神经元发生了变化;另一个是慢性药物刺激使得突触间隙多巴胺转运体的表达量变化,而多巴胺转运体是精神兴奋剂可卡因的直接作用位点。应用多巴胺转运体基因剔除小鼠发现,剔除小鼠的基础自主活动升高,而对可卡因的反应性明显降低。3.不同性质的药物成瘾事件在不同机制下的作用差异在毒品长期、反复地作用下,大脑可以产生长期的改变,包括基因表达、信号转导通路和结构形态。上述变化在机体内存在的时间较长,并操控着成瘾后行为学上的一系列改变。类似的,在学习与记忆过程中,大脑也发生了长期的改变。药物成瘾的形成与学习记忆过程,两者具有相似的机制,主要体现在以下两个方面:(1)相同的分子、细胞信号转导机制。例如,突触可塑性(synapticplasticity)被认为是学习与记忆在细胞水平的重要机制,而研究发现药物成瘾也可以导致神经元突触可塑性发生变化;转录因子CREB可以促进药物依赖性的形成,同时发现CREB在记忆的形成过程中也起重要的作用。类似的分子还有cAMP、BDNF等,它们在毒品成
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 二零二五年电子产品研发领域技术保密合同模板2篇
- 二零二五版兜底协议模板与环境保护样本3篇
- 二零二五版离异双方子女抚养、财产权益分配协议合同范本3篇
- 二零二五年度大件货物航空运输代理协议4篇
- 2025年度城管协管员城市管理政策宣传与执行合同4篇
- 二零二五年度PVC管材节能降耗技术研发与应用合同3篇
- 2025年度无人机航拍服务合同汇编4篇
- 2025年个人股权置换与转让合作协议书范本4篇
- 2025版淋浴房维修技师培训与派遣服务合同4篇
- 二零二五年度绿色建筑渣土资源化利用承包合同8篇
- 拆迁评估机构选定方案
- 床旁超声监测胃残余量
- 上海市松江区市级名校2025届数学高一上期末达标检测试题含解析
- 综合实践活动教案三上
- 《新能源汽车电气设备构造与维修》项目三 新能源汽车照明与信号系统检修
- 2024年新课标《义务教育数学课程标准》测试题(附含答案)
- 医院培训课件:《静脉中等长度导管临床应用专家共识》
- 趣味知识问答100道
- 中国国际大学生创新大赛与“挑战杯”大学生创业计划竞赛(第十一章)大学生创新创业教程
- 钢管竖向承载力表
- 2024年新北师大版八年级上册物理全册教学课件(新版教材)
评论
0/150
提交评论