第六章制剂工程设计

药物制剂工程

制剂车间工艺设计

一个完整的工程项目设计前期工作设计阶段后期工作立项可行性研究下达任务初步设计施工图设计施工试车投产质量源于设计环境决定产品

药品生产需要良好的环境支撑良好的生产环境离不开设计

对生产环境的污染控制，不能只局限于洁净室，应把控制范围延伸到与洁净室相关的各种相应环境上。只有洁净室及相关环境都处于受控状态，才能生产出始终如一的合格产品。制剂厂房设计的概念制剂车间全程控制的设计思路消除一切污染隐患和可能存在的风险，建立有效的污染控制动态保障体系，才能实现全程控制对洁净室的污染控制，应延伸到可能造成洁净室污染隐患的各种相关环境上只有洁净室及相关环境都处于受控状态，才能生产出万无一失的合格产品第一部分概述第二部分物料衡算和热量衡算第三部分车间布置第四部分通风、空调和空气净化第一部分概述设计:筹建一个工厂或建设一个工厂（车间）有一定的设想和计划，一个工厂生产哪些产品，年产量多少，设置在什么地方，工艺流程及其现实性、先进性、交通、水电供应等。初步设计：根据设计任务书，确定全厂性的设计原则、标准和设计方案，进行工艺等计算。以文本为主，附图。施工图设计：根据已批准的初步设计及上级审批审批意见，完成设备施工图、工程施工图设计、模型设计。以图为主。车间工艺设计一般包括以下内容生产方法的选择和论证工艺流程的设计准备设计资料物料及能量衡算设备选型及其工艺设计工艺流程图的设计和绘制车间布置设计和管道设计向有关非工艺项目提供设计条件和要求设计说明书的编写、概（预）算的编制

车间工艺设计是一项综合性的工作，包括工艺、设备、土建、暖通等许多方面方案设计的内容对各种生产方法进行全面比较，从中选出技术上可能、先进，经济上合理，原材料来源及产品质量有保证的方案，包括：产品生产成本，经济效益，劳动生产率原材料供应及用量产品质量水、电、气用量及其供应副产品的利用及三废处理生产技术先进性、工艺流程合理性生产自动化，机械化程度设备来源及制作占地面积及建筑面积基本建设投资等

一般先作流程方案，经物料、热量衡算后，确定原材料、能量消耗，再进行主要设备计算，做车间布置方案、厂房基本结构形式及车间总投资概算。

1.片剂生产工艺流程图（框图）方框和圆框分别表示单元过程及物料，以箭头表示物料和载能介质流向，并辅以文字说明来表示制剂生产工艺过程的一种示意图。片剂生产工艺流程示意图及环境区域划分粗

滤灯

检印

字包

装

离子交换蒸

馏冷

却干燥灭菌洗

涤灌

封精

滤浓

配安瓿原料饮用水纯化水注射用水稀

配灭菌、检漏入库注射剂制备工艺流程框图物料：工序：检验：入库：100000级：10000级：局部100级：小容量注射剂生产流程（框图）胶囊剂生产工艺流程方框图可灭菌大容量注射剂工艺流程方框图粉针剂生产工艺方框流程图冻干剂生产工艺流程方框图胶囊剂工艺流程简图物料流程和设备组成。包括以一定几何图形表示的设备示意图；设备之间的竖向关系；全部原辅料、中间体及三废名称及流向；必要的文字注释。例：某冲剂生产方法将浸膏，辅料，糖在混合机、颗粒机上湿法制粒，再经干燥和整粒，然后干混喷油制的冲剂，最后经颗粒机包装和外包装。请计算和选择包装机。浸膏、辅料和糖混合制粒干燥过筛喷油填充装盒装箱成品入库挥发油纸盒纸箱物料衡算和热量衡算一、物料衡算1、目的：计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成。2、基础：“质量守恒定律”ΣG1=ΣG2+ΣG33、意义：“所有工艺计算基础”通过物料衡算：确定设备容积、台数、主要尺寸进行热量衡算、计算管路尺寸等4、基准（1）制剂及中药生产常采用一批原料为基准---间歇（2）原料药生产以单位时间产品数量或原料量为基准---连续

物料衡算结果列成原材料消耗定额及消耗量表

消耗定额：每吨产品或以一定量的产品（如每千克针剂、每万片片剂等）所消耗的原材料量消耗量：以每年或每日等时间所消耗的原材料量制剂车间的消耗定额及消耗量计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入例：某冲剂生产方法将浸膏，辅料，糖在混合机、颗粒机上湿法制粒，再经干燥和整粒，然后干混喷油制的冲剂，最后经颗粒机包装和外包装。请计算和选择包装机。每天生产20箱，50盒/箱，10袋/盒，15克/袋处方：浸膏：辅料：糖=1：0.247：3.74以一天计，kg浸膏、辅料和糖混合制粒干燥过筛喷油填充装盒装箱成品入库挥发油纸盒纸箱每天生产20箱，50盒/箱，10袋/盒，15克/袋,投多少料能得到？处方：浸膏：辅料：糖=1：0.247：3.74以一天计，kg注意：每一步都有损失！物料衡算注意事项：按确定的工艺流程计算，不能缺任何一步实际操作中每一步均有损失（得率，成品率）选定特定的过程、设备水分含量表示方法：湿基含水量、干基含水量进口风量中绝干空气前后含量不变，变化的是含水量，干燥过程中湿物料水分减少量等于空气中水分蒸发量，干燥过程中绝干物料质量流量不变。热量衡算1、目的在物料衡算的基础上对需要加热或冷却的设备进行热量衡算，用以确定加热或冷却介质的用量，以及设备所需传递的热量。2、基础“能量守恒定律”Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1：物料带入设备的热量Q2：由加热剂或冷却剂传给设备和物料的热量或冷量Q3：过程热效应Q4：物料离开设备带出的热量Q5：消耗在加热设备各个部件上的热量Q6：设备向四周散失的热量3、基准：以统一起点t一般建议以273k为基准温度，以液态为基准物态4、计算方法（1）Q1、Q4（物料带入设备Q1或离开设备带出的热量Q4）均可用下式计算Q1（Q4）=ΣGiCPi(t-t0）Gi:第i种物料质量，kg；CPi:第i种物料比热，kJ/(kg·℃)t：物料温度，℃t0：计算基准温度，℃Q3’:过程热效应包括：化学过程Qr=1000qrGA/MA物理过程Qp盖斯定律GA：参与反应A物质的质量，kgqr：标准化学反应热，kJ/molMA:A物质的摩尔质量，g/mol制剂中Q3常为0，即无物理化学反应，是一个精加工过程。（3）Q5消耗在加热设备各个部件上的热量Q5=ΣMiCpi（t2-t1）Mi：设备上第i种部件质量，kg；Cpi：设备上第i种部件比热，kJ/(kg·℃)t1：设备各部件初温，℃t2：设备各部件终温，℃Q5=ΣMiCpi（t2-t1）t1一般情况下可取室温，取t1=20℃，t2试具体情况而定如传热器壁高温侧流体给热系数αn，低温侧给热系数αi传热终了，高温侧温度tn，低温侧ti，则有αn=αi时，t2=（tn+ti）/2Αn>>αi时，t2=tnΑn<<αi时，t2=ti设备向四周散失的热量Q6=∑Aαt（tw2-t0’）τ10-3

A设备表面积αt散热表面向四周介质的联合给热系数tw2四壁向四周散热时的tt0’周围介质温度τ过程持续时间（5）Q2=Q4+Q5+Q6-Q1-Q3选定加热剂（或冷却剂），即可从有关手册查出该物质Cp，再确定其进出口温差∆t,则加热剂（或冷却剂）的用量为：W=Q2/Cp∆tQ2=KA∆tmτ对于不需加热或冷却的设备可不必进行热量计算，此时水汽等消耗量的确定，可从同类型产品车间取得。

热量衡算结束应列成动力消耗定额即消耗量表以上公式中“各符号的意义及各自计算方法”热量衡算注意事项：掌握每个Q的涵义对需要加热、冷却的设备或过程进行热量计算确定统一的基准状态及起始温度，建议液态，0℃每一步计算，选定特定的过程，确定特定的状态对个别难以计算的操作，如热量衡算中的Q5、Q6，可按工程上简化计算，Q5+Q6=（5~10）%Q2第三部分工厂及车间布置一、工厂布置（一）工厂布置的原则一般要求：工艺、安全、卫生、土建、安装、发展等GMP要求：选址、厂区露土、洁净区域、建筑布局等（二）火灾危险及类别

洁净厂房（车间）的耐火等级不应低于二级火灾危险性按现行国标《建筑设计防火规范》（GB50016-2006）厂房内最远工作地点至安全出口的最大距离生产类别耐火等级单层厂房m多层厂房m甲一、二级3025乙一、三级7550丁、戊一、二级不限不限（三）室外计算参数温度、湿度、大气压力室外风速及主导风向室外大气尘埃及厂房周围环境（四）室内计算参数温度、湿度、洁净度（五）土建、动力、暖通等参数二、车间布置一)车间组成（按功能）（一）车间组成生产设施：包括各工序的布置（生产工段、控制室、原辅料仓库、中储区等）辅助设施：空调室、动力室、配电室、机修室、化验室等生活行政设施：车间办公室、会议室、更衣室、厕所、浴室等其他特殊用房：动物房等按GMP要求又可分为：一般区域：无洁净度要求的生产车间、辅助用房洁净区：对洁净度或菌落数有一定要求一般生产区和洁净区

一般生产区：包括：针剂车间的纯水制备、安瓿割圆、粗洗、消毒、灯检、包装、输液的纯水制备、洗涤（玻璃、胶塞）盖铝盖、轧盖、灭菌、包装；无菌粉针和冻干的胶塞、粗洗、包装；片剂的洗瓶、外包；化验。洁净区是指有洁净级别要求的房间所组成的生产区域。按所要求洁净级别的不同，可分为：a.300000级的有：片剂生产除洗瓶和外包装以外的工艺过程；胶囊生产的全过程；口服药的洗瓶、调配、灌装、加盖；最终能热压灭菌的注射剂的调配工段；洗瓶工段的粗洗以及非无菌原料药的精烘包等。洁净区b.100000级的有：最终能热压灭菌的注射剂瓶子的精洗、烘干、存储工段；最终不能热压灭菌注射剂的调配室、粗滤、瓶子的清洗；大输液的稀配、粗滤、瓶、盖的精洗；无菌粉针、冻干的原料外包装消毒、洗瓶、胶塞精洗、轧盖；无菌原料药玻璃瓶的精洗。洁净区c.10000级的有：最终不能热压灭菌的注射剂瓶子的烘干、存储；针剂的精滤、玻璃的冷却；输液的灌装、盖塞、瓶塞膜的精洗；粉针原料检查、玻瓶冷却、原料调配、过筛、混粉、分装、加盖；无菌眼药膏、药水的调配和灌封室；无菌原料药生产的过滤、结晶、分离、干燥、过筛、混粉、包装；血浆制品的粗分室和精分室。洁净区d.局部100级的有：无菌检验；菌种接种工作台；无菌生产用薄膜过滤器的装配；针剂的灌封;输液的灌装、盖塞；冻干制剂的无菌过滤、灌装；冻干、加塞；无菌粉针的玻瓶冷却、分装、盖塞；无菌原料药的瓶冷却、过筛、混粉、装瓶；血制品的冻干室、血浆的粗分工作台、精分工作台。一般来讲，不同剂型的药品生产对车间洁净度的要求不完全一致，固体制剂往往要求30万级的车间，液体制剂对厂房车间的洁净度要求较高，注射剂和大输液的生产常要求在1万级—10万级洁净车间进行，局部要求达到100级，生物制品对车间洁净度有其特殊的要求，常常要求在100级车间进行生产。根据实际需要制定标准，不必无限制提高标准。（二）遵循的原则医药工业洁净厂房设计规范(GB50457-2008)建筑设计防火规范（GB50016-2006）药品生产质量管理规范（2011年修订）药品生产质量管理规范（2011年修订）附录（三）车间布置设计车间布置设计时需考虑的问题车间外部资料

设计任务书

设计基础资料

总平面图和厂内交通运输

车间与其他生产车间和辅助车间等之间的关系

2.车间内部资料生产工艺流程图物料衡算资料：原辅料、成品等数量、三废数量设备资料：设备大小、操作条件、一览表、水电汽等消耗有防火、卫生、GMP要求确定各房间的要求根据车间要求确定通风、空调、净化方式根据各专业要求安排一定的建筑面积和安装位置与土建商定厂房结构形式、层数、层高、柱网、樑的位置3.工艺对车间布置的要求4.工艺对设备的要求5.车间平立面布置

平面布置：长方形、L形、T形、U形、山形等

趋向：大面积无窗、少窗厂房，能保证药品质量对空调、照明要求高

立面布置：层高、层数6.车间布置中若干技术要求车间功能，生产洁净度及区域、中间储存区工艺流程布置，人员及物流净化通道设备与安装，用房面积，室内设备布置安全出入口，柱间距、跨度、模数、层高三、设备工艺计算（一）设备分类定型：通过选型，计算确定设备规格、型号、数量非定型：通过设计，计算确定主要结构及主要工艺尺寸（二）制剂设备选用原则所选用设备首先应能满足工艺要求设备成熟可靠，趋于国际先进水平同等条件下，尽量选用国产设备凡是与药品接触的设备尽可能选用不锈钢材料制成的(三)制药机械设备1、分类及代码制药机械的分类：按GB/T15692分为8类，（1）原料药设备及机械：如中药、生物制药、化学制药设备等，（2）制剂机械（3）药用粉碎机械（4）饮片机械，如洗、润、切、烘等（5）药用纯水设备，如去离子水、注射用水设备等（6）药品包装机械，铝塑包装机、瓶装机等（7）药物检测设备，崩解仪等（8）制药辅助设备，真空泵、空压机等其中，制剂机械，按剂型分为14大类

（1）片剂机械，将中西原料药与辅料经混合、制粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。（2）水针剂机械，将灭菌或无菌药液灌封于安瓿等容器内，制成注射针剂的机械与设备（3）西林瓶粉、水针剂机械（4）大输液剂机械（5）硬胶囊剂机械（6）软胶囊剂机械

（7）丸剂机械（8）软膏剂机械（9）栓剂机械（10）口服液机械（11）药膜剂机械（12）气雾剂机械（13）滴眼剂机械（14）糖浆剂机械制药机械的代码：按《全国工农业产品（商品、物资）分类与代码》GB7635-87,制药机械代码共六层：前二层65·64

第三层为制药机械的大类，如原料药设备及机械[10]；制剂机械[13]；药用粉碎机械[16]；饮片机械[19]等第四层为区分各剂型机械的代码，如片剂机械[01]；水针剂机械[05]；大输液剂机械[13]；硬胶囊剂机械[17]等

第五层为按功能分类的代码，如片剂中压片机[05]；混合机[01]；制粒机[03]第六层按型式、结构分类，如压片机中，单冲[01]，高速旋转[09]，旋转压片机[05]如：高速旋转压片机代码：65·64·13·01·05·09旋转压片机代码：65·64·13·01·05·052、制药机械产品的型号

主型号：制药机械分类名称、产品型式、功能及特征型号辅助型号：主要参数、改进设计顺序号制药机械分类名称代号产品功能及特征代号

主要参数改进设计顺序号产品型式例1：LQTZ3型提取罐

表示罐体公称容积3m3

正锥式提取罐

表示萃取设备表示原料药机械及设备

表6-6:制药机械分类名称及产品型式代号(书303页）例2：BGCB4A型四泵直线式灌装机

表示药用包装机械

表示灌装机

功能代号表示常压

特征代号，表示泵

表示灌装头数

表示第一次改进设计

练习：ZBGB150ZLY160高效包衣机摇摆式颗粒机需说明的几点：

（1）我国的标准化工作比较迟缓，许多企业的产品型号的编号随意，混乱。（2）因为有的编号较繁琐，一般省去前二位代号如：ZLY160——Y160ZBGB150——GB150

例：

某冲剂日处理量1.01万袋，每袋15g，某轻工包装机械厂BDF-30颗粒包装机生产能力900袋/小时，需要几台设备？设备选型：首先查阅比较不同厂家的颗粒包装设备，咨询，满足生产工艺要求，确定产品型号，选择规格（生产能力），计算并验证。按每天6小时工作计算。单位名称编制设备选型一览表工程号校对序号审核第X页共X页序号设备分类位号设备名称规格/型号材料容积/面积功率（kg）数量单重（kg）价格(万元)标准图号设计或订购制造厂家备注5M105双锥形回转混合机180型不锈钢40kg/批1.122803.2订购江阴市富龙制药机械厂综合设备一览表四、车间管道设计（一）管道尺寸计算由物料衡算求取流量，再根据V=d2uΠ/4计算管径，并圆整“常用流体流速范围”流速u可以从有关手册查取（二