第2章 信号传导-调节和异常

CellularSignalTransduction细胞信号传导南开大学医学院基本内容绪论细胞信号传导调节信息传递途径间的交互联系信号转导异常的机制信号传导与疾病第一节细胞信号传导调节TheRegulationofSignalTransductionsignalcellchange增殖分化代谢功能应激凋亡cellularsignaltransductionororlostdisease

一、信号传导存在从简单到复杂的进化过程化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。多细胞生物细胞间的联系细胞与细胞的直接联系：是最原始的方式，表现为物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流，这种调节方式至今仍然是高等动物细胞分化、个体发育及实现整体功能协调、适应的重要方式之一。激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。这种网络式调节体现在：一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。二、信号分子结构、含量和分布变化是信号传导网络工作的基础膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号传导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号传导分子，signaltransducer）和小分子活性物质（第二信使，secondmessenger）。（一）第二信使和信号传导分子组成信号传导通路/网络在细胞中，各种信号传导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号传导通路（signaltransductionpathway）。不同的信号传导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号传导网络（signaltransductionnetwork）系统。signaltransductionnetworksignaltransducersignaltransductionpathway介导信号在细胞内传递的所有分子

信号传导过程信号传导分子的排列方式信号传导通路交叉联系形成的调控系统转录因子染色质相关蛋白RNA加工蛋白RNA转运蛋白细胞周期蛋白细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号传导网络信号接收信号传导

应答反应细胞信号传导的基本方式示意图细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：①改变细胞内各种信号传导分子的构象②改变信号传导分子的细胞内定位③促进各种信号传导分子复合物的形成或解聚④改变小分子信使的细胞内浓度或分布等（二）蛋白质分子的构象改变是信号传导的基础蛋白质分子作为信号传导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。引起信号传导分子发生构象变化的因素有3种：①化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；②小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA；③蛋白质相互作用可导致信号传导分子构象变化。①增强或抑制酶类信号传导分子的催化活性；②许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；③募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。

构象变化主要引起3种效应：细胞内信号传导分子

含量变化

定位变化

是信号传导调节的重要方式三、细胞信号转导系统的调节含量变化小分子第二信使:以浓度的迅速上升或下降蛋白质信号传导分子:基因表达水平变化蛋白质分子的稳定性改变细胞质的分子转位至细胞膜向细胞核或其它细胞器的转位定位变化例如：受体调节1.受体数量的调节

向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：

受体合成速度/分解速度变化

膜受体介导内吞与受体再循环

受体位移或活性部位暴露

配体与受体之间还存在异源性调节2.受体亲和力调节

受体磷酸化与脱磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受体去磷酸化PKAGRK内吞再循环溶酶体降解

当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。

脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。

高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。四、信号传导的终止

信号消除的重要性不亚于信号的产生因为信号的累积或长期作用对正常细胞均是有害无益。在信号传导过程中，多种信号传导分子被反复使用，所以被激活后的信号传导分子要迅速恢复原来的状态，以便接受下一次信号刺激。

信号终止信号终止可发生在信号传导中的各个环节信息分子很快被降解或重吸收受体被内吞而失去作用G蛋白结合的GTP被水解成GDP失活被蛋白激酶磷酸化的转导蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活第二信使被降解信号终止障碍可导致疾病的发生第二节细胞信号传导网络的结构基础TheStructuralBasisofSignalTransductionNetwork一、信号传导复合体极具特征细胞中的各种蛋白分子不是独立的，而是聚集在一起形成蛋白质复合体，共同完成各种生命活动。（一）信号传导复合体保证信号传导的高效、精确和多样性生物利用蛋白质复合物系统完成信号传导功能的优势是：①复合体中信号传导分子之间直接接触，可有效、迅速传递信号；②多个蛋白质形成的复合物可产生放大效应；③可以根据细胞外信号强弱形成有差别的信号复合体，输出多种信号，产生多方面的协同效果；④信号传导复合体增加了信号传导反应的复杂性、多样性和调控层次，使调节更精细、更准确。（二）信号传导复合体存在于膜性结构和细胞骨架不同的信号复合体在细胞膜上都有特殊的存在区域，大部分细胞内信号传导复合体都存在于膜性或细胞骨架结构上，处于一个相对固定的位置和状态。细胞组织信号传导复合体的这种方式反映了信号传导过程的进化和演变。信号传导复合体存在膜性或细胞骨架结构上的优点是：①由于已经有相对固定的分子作为集合目标存在，有利于信号传导分子很快找到结合伴侣，因此复合体转导效率要高于一个完全自由扩散的系统；②在形成信号传导复合体时，转导分子将以有序的方式依次进入复合体，因此信号传导的准确性会高于自由扩散系统。（三）蛋白复合体的成分随外源信号动态变化信号传导分子复合体的成分及形成随着细胞外信号在发生动态变化。意义：一方面保证信号的及时终止，另一方面还有助于细胞有效重复利用各种信号传导分子。二、蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础信号传导通路形成要求信号传导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号传导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域（proteininteractiondomain）。（一）蛋白相互作用结构域介导蛋白质相互作用SH2（Scrhomology2domain

）与磷酸化的酪氨酸残基结合SH3（Scrhomology3domain

）与富含脯氨酸的肽段结合PH（Pleckstrinhomologydomain

）IP3，PKC，G蛋白的βγ亚基PTB（phosphotyrosinebindingdomain）识别磷酸化的酪氨酸残基附近的氨基端序列蛋白相互作用结构域有如下特点：①一个信号分子可以含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可以同时与两种以上的其他信号分子结合；②同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结合结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是信号分子相互作用特异性的基础；③这些结构域本身均为非催化结构域。第三节信息传递途径间交互联系——信息传递网络signaltransductionnetwork多通路信息分子一、一种信号分子作用多条通路磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）胰岛素胰岛素受体底物受体的TPK激活rasPLCC激酶通路T激酶通路二、一种通路的组分调节另一条通路通路调节Ca2+腺苷酸环化酶促甲状腺素释放激素C激酶通路A激酶通路PKCcAMPPKA多通路效应蛋白三、不同通路调节同一蛋白

cAMP

Ca2+

PKA

CaM激酶

CREBSer133-P

CRE调控基因表达A激酶通路C激酶通路糖原合酶的多条通路在细胞信号传导过程中，信号迅速发生并迅速终止，反应过程具有级联放大效应。细胞内的信号传导系统具有通用性；细胞内一些信号传导分子和信号传导通路需要为不同的受体所共用，但是各种细胞又有其特殊的方式严格控制信号传导的特异性流向。影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号传导分子的种类和含量等。不同组织可以以不同的方式使用同一信号传导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。一、一条信息传递途径中的成员，可干预另一条信息传递途径二、不同的信息传递途径可殊途同归，共同调控同一效应蛋白或基因调控区，协同作用三、一种信息分子可作用几条信息传递途径第四节信号转导异常的机制Themechanismofsignalingdisorder一、信号转导异常的原因㈠生物学因素通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体

胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似CpG-DNA真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3I

B/NFBMyD88依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录IFN

IFN

TNF

IL-1

IL-6Cell1IFN

/

TNF

IL-1

IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎症和细胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2TLR及其下游通路假设?㈡理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射㈢遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变

失活性突变如TSHR的失活性突变TSH抵抗症

功能获得性突变如TSHR的失活性突变甲亢㈣免疫学因素受体抗体产生的原因和机制抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：

§刺激型抗体

§阻断型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。㈤内环境因素病名抗体受体上的结合部位Graves病(弥漫性甲状腺肿）刺激性抗体30～35位桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎