粉体学及其在药物制剂中的应用

粉体学及其在药物制剂中的应用

Contents粉体学发展史1粉体学概述2粉体学性质3粉体学的应用4第一节粉体学的发展史

粉体操作：有数千年的历史1948年—J.M.Dallavalle《尘粒学》首次以学科研究（美）1950年代初—Higuchi片剂的成形理论（美籍日本人）1956年—日本成立粉体工学会，64年创刊杂志1960年—英国H.E.Rose开设粉体技术的大学课程1983年—日本制剂与粒子设计部会1988年—中国颗粒协会1996年6月—首届中日国际粉体研讨会（北京清华）2000年12月—曼谷“第一届亚洲粉体会议”2003年—马来西亚“第二届亚洲粉体会议”1991年8月—沈阳药科大学召开“粉体工程及其在固体制剂中的应用”2006年5月—中日制剂和粒子设计研讨会(沈阳）2007年7月—制剂与粉体技术研讨会第一届亚洲药物制剂科学与技术研讨会2007年—筹备中国颗粒学会/药物制剂和粉体技术专业委员会每隔四年国际造粒研讨会，系列专著出版等第二节粉体学概述粉体(powder):是无数个固体粒子的集合体粉体学：研究粉体所表现的基本性质及其应用的科学通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体其中<100μm的粒子叫“粉”，容易产生粒子间的相互作用而流动性较差>100μm的粒子叫“粒”，由于粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好粒子是粉体运动的最小单元，粒子间存在这一定的相互作用，从而出现不同的表现形式，分为一级粒子和二级粒子在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm粉体的物态特征：①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。

粉体被视为第四种物态粉体粒子的性质粒子径与粒度分布粒子形态粒子的比表面积一、粒子径与粒度分布粒子大小是在空间范围所占据的线性尺度，也称粒度，是粉体的基础性质形态规则的球形微粒的大小可简单用球的直径来表示对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同1.几何学粒子径根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定(1)长径、短径和外接圆等价径(2)定方向径：指全部粒子都按同一方向测出的粒径，主要包括定方向接线径和定方向等分径（一）粒子径的表示方法几何学粒子径球相当径筛分径定方向接线径：在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线间的距离定方向等分径:在一定方向上将粒子投影面积分割为两等分的长度2.球相当径用球体的粒径表示不规则颗粒的大小(1)等体积相当径：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作Dv粒子的体积:V=πDv3/6(2)等表面积相当径:与粒子的表面积相等球的直径，用透过法、吸附法求得，记作DS外表面积S=πDS2该粒径为平均粒径，不能求粒度分布(3).等比表面积相当径:与粒子的比表面积相等球的直径，采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得,记作DSV这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布

DSV=Dv3/DS3(4).有效径:粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒径根据Stock’s方程计算所得，因此又叫Stock’s径，记作DStkDStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[

]1/2式中:ρp，ρ1-分别表示被测粒子与液相的密度；η-液相的粘度；h-等速沉降距离；t-沉降时间又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作DA

3.筛分径（sievingdiameter）算术平均径

DA=(a+b)/2几何平均径DA=(ab)1/2式中:a-粒子通过的粗筛网直径；b-粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度频率分布与累积分布是常用的粒度分布的表示方式（二）粒度分布频率分布:表示各个粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（微分型）累积分布:表示小于或大于某粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（积分型）百分数的基准可用个数基准、质量基准、面积基准、体积基准、长度基准等表示D5050是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示（三）平均粒子径（四）粒子径的测定方法将粉末用适宜的液体分散媒稀释后涂片，采用成像法直接观察和测量颗粒的平面投影图像,从而测得颗粒的粒径分散媒介应不溶解样品，并有较低的折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介之一1.显微镜法根据库尔特原理测定混悬于液体中粒子的粒度分布测定时，将待测的粉粒混悬于适宜的电解质溶液中，采用负压虹吸方式,迫使样品通过宝石微孔当微粒通过小孔时，两电极之间的电阻瞬间增加产生一个其大小与粒子体积成比例的电压脉冲，经电子分析器放大并转变成微粒的粒度2.库尔特计数法利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定是利用粒子在液体介质中的沉降速度与粒子大小的关系，根据Stock’s方程测定粒径的方法Stock’s方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法3.沉降法测得的粒径分布是以重量为基准的Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等是应用最广的测量方法。常用的测定范围在40μm以上方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径4.筛分法筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数，如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像用数学方式定量描述粒子几何形状的方法：形状指数和形状系数二、粒子形态2.圆形度：表示粒子的投影面接近于圆的程度球形度：也叫真球度，表示粒子接近球体的程度，某粒子的球形度越接近于1，该粒子越接近于球。φ=粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径形状指数：粒子的各种无因次组合Φc=πDH/L平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形态系数包括：体积形态系数表面积形态系数比表面积形态系数

粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在6～8范围内。形状系数：立体几何各变量的关系Φv=Vp/D3Φs=S/D2Φ=Φs/Φv三、粒子的比表面积比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径体积比表面积:单位体积粉体的表面积Sv=S/V

重量比表面积:单位重量粉体的表面积Sw=S/W粉体的密度与空隙率（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度三种一、粉体的密度真密度ρp=W/Vp不包括颗粒内外空隙的体积

ρg=W/Vg颗粒密度不包括颗粒之间空隙的体积

ρb=W/Vb松密度(堆密度）粉体所占容器的体积填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tapdensity）ρbt若颗粒致密，无细孔和空洞，则ρt=ρg一般：ρt≥ρg

＞ρbt

≥ρb1.真密度与颗粒粒度的测定：常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法（1）液浸法：求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易湿润粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积当测定颗粒密度时，方法相同，但使用的液体应与颗粒的接触角大，难于浸入开口细孔，如水银（二）粉体密度的测定方法（2）压力比较法：根据Boyle的气体定理建立的方法，常采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏常用于药品、食品等复杂有机物的测定2.松密度与振实密度的测定将粉体装入容器中测定其体积不施加外力时所测得的密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度是最紧松密度。空隙率：是粉体层中空隙所占有的比率粒子内孔隙率：

内=(Vg-Vt)/Vg=1-

g/

t粒子间孔隙率：

间=(V-Vg)/V=1-

b/

g总孔隙率：

总=(V–Vt)/V=1-

b/

t

二、粉体的空隙率粉体的流动性与充填性粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。一、粉体的流动性休止角

（一）粉体流动性的评价与测定方法

1.休止角

静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角,用

表示，

越小流动性越好

tan

=h/r

≤30°流动性好≤40°基本满足≥40°流动性差是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度粉体流动性差时可加入100μm的玻璃球助流流出速度越大，粉体流动性越好

2.流出速度C=(ρf-ρ0)/ρf×100%式中，C为压缩度;ρ0为最松密度；ρf为最紧密度压缩度20%以下流动性较好压缩度增大时流动性下降3.压缩度1.增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力和凝聚力2.粒子形态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能减少摩擦力（二）粉体流动性的影响因素与改善方法3.含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力4.加入助流剂的影响：加入0.5%-2%滑石粉等助流剂时，微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑面，可以大大改善粉体的流动性（一）粉体的填充性的表示方法

二、粉体的填充性充填状态的指标松比容粉体单位质量所占的体积v=V/W松密度粉体单位体积的质量空隙率粉体的堆体积中空隙所占体积比ε=（V-Vt）/V空隙比空隙体积与粉体真体积之比e=（V-Vt）/Vt充填率粉体的真体积与松体积之比g=Vt/V=1-ε配位数一个粒子周围相邻的其他粒子个数ρ=W/V（二）颗粒的排列模型颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式容器中加入粉体后轻敲粉体层体积减少，这种变化可由振动次数和体积变化求得（三）充填状态的变化与速度方程C为体积的减少度a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易ρ0、ρn、ρf分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变)的密度k为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易（四）助流剂对充填性的影响助流剂的粒径一般为40μm左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度用量为0.1%～2%(w/w),过量反而减弱流动性粉体的吸湿性与润湿性一、吸湿性吸湿性：是指固体表面吸附水分的现象