扑热息痛异型片的药代动力学和相对生物利用度研究

扑热息痛异型片的药代动力学和相对生物利用度研究

醋氨酚是临床常用的解热镇痛剂之一。目前，我国同类产品一般存在溶出度差、生物利用低等问题。笔者采用高效液相色谱法对10名健康志愿者进行了康司达和中美天津史克制药有限公司的同类产品(必理通)的药代动力学比较及生物利用度研究。现报道如下。1药物、试剂和机器1.1参比、扑热息痛受试制剂:康司达(500mg,广东环球制药有限公司,批号950122);参比制剂:必理通(500mg,中美天津史克制药有限公司,批号:950418);扑热息痛标准品(纯度99.8%,广东环球制药有限公司,批号940501);实验中所用的甲醇、氢氧化钡、硫酸锌均为国产分析纯级。1.2仪器、检测和色谱Waters-224型高效液相色谱仪(美国Waters公司),U6K手动进样器(美国Waters公司),440型UV检测器(美国Waters公司),Waters-6000A泵(美国Waters公司),大连化学物理研究所DL-800化学工作站色谱软件。2方法2.1流动相、紫外检测色谱柱(大连化学物理研究所,YWG10μmC18250mm×4.6mm),流动相:甲醇-水(20∶80),流速:0.8ml·min-1,紫外检测波长:254nm,检测灵敏度0.01AUFS。2.2样品前处理取血浆1ml,加入饱和Ba(OH)20.15mol/L溶液1ml,漩涡混合1min,再加入5%ZnSO4溶液1ml,混合3min,离心(3500r·min-1,10min),取上清液10μl进样。2.3标准工作曲线a精密称取扑热息痛标准品,配制成1mg·ml-1储备液,取上述储备液,用空白血浆配制成浓度分别为0.5,1.0,5.0,10.0,15.0,25.0,30.0mg·L-1的标准工作液系列,按上述方法处理血浆,分离后进样,在0.5~30.0mg·L-1范围内所得的标准曲线线性关系良好,r=0.9993,以峰面积的响应值(S)为纵坐标,浓度(c)为横坐标进行直线回归,得血浆标准曲线:S=31781.2c-5131.9。2.4回收率的测定按上述方法提取5.0,15.0,25.0μg·ml-1血浆样品各5份,分离后进样,结果回收率的相对标准差(RSD)分别为1.95%(n=5),1.15%(n=5),3.63%(n=5)。2.5日内日内测定按上述方法提取1.0,10.0,25.0μg·ml-1血浆样品各5份,在日内测定5次,并分别于1,2,6,8,10d进行日间提取测定。结果为日内变异系数为0.82%~1.76%(n=5),日间变异系数为0.86%~2.45%(n=5),最低检测限为0.1mg·L-1。2.6般体质和实验室检查健康志愿者10名,男性,平均年龄(21.7±3.5)岁,平均体重(59.1±3.1)kg,试验前48h经一般体格检测及实验室(包括三大常规,肝功能,肾功能)和心电图检查均合格,受试者在试验前2周停止服用任何药品,受试期间禁烟、酒、茶。2.7血药浓度测定方法10名受试者随机分成两组,每组5名,禁食12h后,一组于早晨空服受试药康司达一片(500mg),饮水100ml。另一组服参比药必理通一片(500mg),饮水100ml,给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10.0h自上肢静脉取血3ml,置于肝素化的试管中,离心(3500r·min-1,15min),分离血浆后,按上述方法测定血药浓度。服药后2h进统一食谱的标准餐。受试者接受交叉给药一次,两次试验间隔1周。2.8药代动力学参数测得的血药浓度-时间数据,用中国药理学会编制的3P87药代动力学程序拟合,并计算相应的药代动力学参数,AUC采用统计矩方法计算;各药代动力学参数间比较采用配对t检验。AUC进行2×2交叉设计方差分析、双单侧检验法和(1-2α)%置信间法评价康司达生物利用度。3结果3.1室模型的拟合10名男性健康志愿者分别po2种片剂的扑热息痛(500mg),所得药-时曲线经3P87程序拟合后符合口服有滞后时间的一级动力学一室模型。受试与参比制剂的血药浓度变化趋势基本一致,主要的药代动力学参数见表1,经配对t检验两制剂间参数除t1/2ka有显著差异(P<0.05),其余各参数均无统计学差异(P>0.05)。3.2生物利用度验证根据交叉po2种扑热息痛制剂的AUC0~∞,计算受试制剂扑热息痛在每位受试者的相对生物利用度,受试制剂扑热息痛薄膜包衣异型片(康司达)的平均相对生物利用度为(108.29±22.15)%。3.3处理间的显著性3.3.1方差分析将po2种制剂的AUC0~∞按多因素方差分析进行统计分析。结果显示:两种制剂的AUC在试验的周期间和处理间均无显著性差异(P>0.05)。3.3.2用双单侧检验法和(1~2α)%置信区间法考察受试和参比制剂的生物等效性,结果t1、t2均大于临界值[t1~0.05(8)],因此拒绝“不等效假设H0”,(1~2α)%法求得95%可信区间为[21.12,27.68],受试制剂扑热息痛薄膜包衣异型片落在该区间之间,因此确认两种制剂具有生物等效性。4康司达和必理通片的吸收特性本研究采用的HPLC测定扑热息痛游离血浆浓度,样本制备过程简单,测定方法精密度高,重现性好,能满足试验需要。本试验所得扑热息痛异型片的药代动力学参数与文献报道基本一致。从结果上可见,康司达和必理通片的吸收半衰期t1/2ka分别为(0.27±0.16)h,(0.14±0.07)h,其中康司达吸收半衰期t1/2ka明显大于必理通片,这说明康司达吸收比必理通慢,但两制剂间tmax和cmax无明显差异,即康司达并不会有降低疗效和增加不良反应的风险。本试验所得的主要药代动力学参数与参比制剂基本一致,反映药物全身吸收速度