第十九章 免疫缺陷病

第十九章

免疫缺陷病1免疫缺陷病（IDD）：是指免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。2免疫缺陷病的分类1、按其发病原因不同分为：原发性（先天性）免疫缺陷病（PIDD)和继发性（获得性）免疫缺陷病（SIDD)PIDD：T细胞免疫缺陷；

B细胞免疫缺陷；

Mo/MΦ和neutrophil免疫缺陷；补体免疫缺陷。SIDD:AIDS。32、按主要累及的免疫系统成分不同分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。4IDD的主要临床特点1、感染：患者对各种病原体的易感性增加，易发生反复感染且难以控制，往往是造成死亡的主要原因。2、肿瘤：原发性免疫缺陷病尤其是细胞免疫缺陷者，恶性肿瘤的发病率高于同龄正常人群。3、自身免疫病：原发性免疫缺陷病有高度伴发自身免疫病的倾向。4、遗传倾向：多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性。5髓红系干细胞淋巴干细胞6第一节原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。根据所累及的免疫细胞或免疫分子分为适应性免疫缺陷和固有免疫缺陷。7一、原发性B细胞缺陷原发性B细胞缺陷是B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。

该病以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。81、X性联无丙种球蛋白血症

（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病特点：血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失；血清中各类Ig水平明显降低或消失。T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。以反复化脓性细菌感染为特征，某些伴有自身免疫病；多见于男性婴幼儿。病因：位于X染色体上的B细胞信号转导分子Bruton酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷，祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。9

AlbuminGlobulinABCa1a2

bgBruton病X-linkedagammaglobulinemia,XLA102、选择性IgA缺陷选择性IgA缺陷是一种最常见的选择性Ig缺陷。

特征：血清IgA<50mg/L，SIgA含量极低；IgM和IgG水平正常或略高；细胞免疫功能正常，多无明显症状，或仅表现为发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。113、X性连锁高IgM综合征（XHM）

特征：IgM增高；其它Ig明显减低或缺乏；外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞；易发生胞外菌感染和机会感染，尤其是呼吸道感染。病因：X染色体上CD40Lgene突变，T细胞不表达CD40L；B无法活化、类别转换受阻IgM→IgG、A、E）。12XLHM患者淋巴小结的特点正常生发中心B细胞活化受祖记忆性B细胞B细胞大量凋亡IgM前B细胞IgMIgMXLHM淋巴小结T细胞不表达CD40LT细胞表达CD40L13二、原发性T细胞缺陷原发性T细胞缺陷是涉及T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。T细胞缺陷不仅影响效应T细胞，也间接影响单核/巨噬细胞和B细胞，故常伴有体液免疫缺陷。患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。141、DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）特征：胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良；T细胞数目降低，缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用TD-Ag刺激后不产生相应抗体；易反复感染病毒、真菌、原虫及胞内寄生菌；对移植器官不发生排斥反应。病因：是因第22号染色体某区域缺失，胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育不全所致。151、DiGeorge

综合症

（DiGeorgesyndrome）耳朵位置偏低

Fishmouth眼间距宽162、T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。CD3ε或γ链基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损；ZAP-70基因变异，导致TCR信号转导障碍，导致IL-2、IFN-γ合成减少及IL-2R表达降低等。171、CD3

或缺失引起T细胞活化缺陷,T细胞应答缺陷。2、ZAP-70缺陷，T细胞不能活化。fynPLCCa++ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因CD4TCRLCKPI-3kCD45CD28CD3TCR信号转导TCRsignaltransduction183、HLA表达障碍HLA-II基因调控子突变导致HLA-II类分子表达障碍，患者MΦ、B细胞不表达HLA-II类分子，也称裸淋巴细胞综合征。CD4+T细胞发育障碍和功能缺失。如果HLA-I类分子表达障碍，CD8+T细胞发育障碍和功能缺失。19三、原发性联合免疫缺陷

(CombinedImmunodeficiencyDisease,CID）联合免疫缺陷病是一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。201、重症联合免疫缺陷病（SCID)特点：细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：早期的骨髓移植。21（1）X性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）特征：约占SCID46%，外周血T、NK细胞减少；B细胞数量正常但功能缺陷，Ig水平降低。机制：

IL-2Rγ链基因突变，T细胞发育停滞于pro-T阶段。22IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g

链X-linkedSCID,XSCID

（IL-2Rg链缺失）

IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能胸腺细胞NK细胞23（2）常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病

1）腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCIDADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。特征：ADA缺陷占SCID15%，PNP缺陷占SCID4%；T、B细胞受损；反复出现病毒、细菌和真菌感染。24GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径ADA：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶25医学免疫学青海大学医学院免疫教研室262）MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子缺陷引起的SCID特征：细胞免疫应答缺乏，表现为慢性呼吸道病毒感染；迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷，对病毒易感性增加。病因：

MHCI缺陷是由于TAP基因突变使CD8+Tc功能↓；

MHCII缺陷是由于II类反式活化子<CIITA>基因缺陷使CD4+Th功能↓。272、其他SCID（1）伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病T细胞、B细胞和血小板减少；以反复细菌感染、血小板减少症和皮肤湿疹为特征。28（2）毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）

特征：进行性小脑共济失调；眼结膜和面部毛细血管扩张；反复呼吸道感染。机制：TCR和Ig重链基因缺陷。29四、补体系统缺陷（1）补体成分缺陷如C3↓→主要表现为单纯抗感染能力低下，易发生化脓性细菌感染。（2）CR缺陷如CR3、CR4→表现为白细胞粘附缺陷。30（3）补体调节蛋白缺陷如C1INH↓：遗传性血管神经性水肿（C2a过多，血管通透性↑）

DAF、CD59↓：阵发性夜间血红蛋白尿311、遗传性血管神经性水肿C1INH基因缺陷所致。表现为反复发作的皮肤粘膜水肿。2、阵发性夜间血红蛋白尿红细胞膜因缺乏衰变加速因子（DAF）和膜反应性溶解抑制物（MILR）而发生补体介导的溶血。表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。32———————————————————————————

补体成分临床表现—————————————————————————————

补体调节蛋白

C1INH遗传性血管神经性水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55） 阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）

补体固有成分

C1、C2、C4免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关

C3 反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染—————————————————————————————33遗传性血管神经性水肿34五、吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷包括吞噬细胞数量减少和功能异常，临床表现为化脓性细菌或真菌反复感染，轻者仅累及皮肤，重者则感染重要器官而危及生命。351、中性粒细胞数量减少中性粒细胞减少症中性粒细胞缺乏症病因：髓样干细胞分化发育障碍。表现：严重咽炎、败血症和脑膜炎。362、吞噬细胞功能缺陷病因：吞噬细胞趋化作用、粘附能力和杀菌活性等发生障碍。371、白细胞粘附障碍（LAD）病因：CD18基因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表现：部分调理作用缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；

Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；反复感染。382、白细胞趋化障碍又称为懒惰白细胞综合症病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应；

反复发生化脓性细菌感染。393、慢性肉芽肿病（CGD）病因：还原型辅酶II氧化酶（NADPH)系统基因缺陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：吞噬细胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，大量吞噬细胞浸润、聚集，形成肉芽肿。404142获得性免疫缺陷病（AcquiredImmunodeficiency

Disease，AIDD）

第二节获得性免疫缺陷病43一、诱发获得性免疫缺陷病的因素1、非感染性因素①恶性肿瘤②营养不良

③医源性免疫缺陷：没有抑制药物和放射性损伤2、感染：某些病原微生物的感染可继发免疫缺陷病。如获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）艾滋病44获得性免疫缺陷综合征

（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）

一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的疾病。HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合症。45HIV-1病毒结构示意图

逆转录酶包膜RNAgp120gp41p17

p24核外膜（一）HIV的分子生物学特征46医学免疫学青海大学医学院免疫教研室47AIDS是一种传染病传染源：HIV携带者和AIDS患者传播途径：（1）性接触（2）血液（3）母婴垂直传播（4）其他：如医源性感染临床表现免疫抑制

机会性感染

Hodgkin’s淋巴瘤概述48性接触传播无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播。全世界约有3/4的艾滋病毒传播是通过性接触；而其中又约有3/4是通过异性性接触传播；1/4通过男性同性性接触传播。49血液传播血液传播是感染最直接的途径了。输入被病毒污染的血液，使用了被血液污染而又未经严格消毒的注射器、针灸针、拔牙工具，都是十分危险的。另外，如果与艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器，也会被留在针头中的病毒所感染。在我国，HIV病毒感染者80％是因为在吸毒中共用注射针头而感染的。

静脉注射毒品是我国艾滋病传播的主要途径50母婴传播如果母亲是HIV感染者，那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。

51全世界每天大约有16,000名新的HIV感染者，其中90%以上出现在发展中国家约2000名是15岁以下的儿童。在成人感染者中,40%是女性，15%是年龄在15-25岁。全球每年200万人因艾滋病死亡，其中170万在撒哈拉以南非洲地区。

1988年1月，WHO将每年的12月1日确定为世界艾滋病日。AIDS统计1981年在美国发现首例艾滋病患者中国在1985年报告首例艾滋病患者5253HIV病毒携带者艾滋病病人是指艾滋病毒抗体阳性，临床上出现条件性感染或恶性肿瘤者。HIV感染者是指艾滋病病毒抗体阳性，无症状或尚不能诊断为艾滋病病人者。54（二）AIDS