高尿酸血症与痛风诊治新进展2014-4

高尿酸血症与痛风诊治进展河北省人民医院风湿免疫科张风肖

尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物清除氧自由基及其他活性自由基的作用比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化抗细胞溶解和凋亡的作用

延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力

心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下尿酸的生理作用高尿酸与生物进化保持体液的高尿酸水平是生物进化的表现人类300umol/Lvs牛20umol/L生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因发生突变而完全失活，导致血尿酸升高抗氧化：象VitC样作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一升血压：人类从爬行至直立时，血压升高有利于保证脑部的供血刺激神经：尿酸结构与咖啡因和其它神经刺激剂相似，一定程度上使人类反应更敏捷、智力更高，在生物进化中使人类更具有生存优势高尿酸血症（HUA）的定义正常血尿酸浓度

男性150-350umol／L

女性100-300umol／L高尿酸血症男性：>416μmol/L(7.0mg/dl)女性：>357μmol/L(6.0mg/dl)饱和浓度痛风(GOUT)的概念嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄障碍导致的血尿酸升高所引起的一组综合征无症状高尿酸血症、关节炎（急性或慢性）、痛风石沉积（结缔组织、肾脏）、肾病（急性或慢性）痛风的来历中古医学：Gutta—是脚痛的同义语公元前四世纪到十八世纪末：本病发生于性成熟的男人，饮食和性生活过度引起发作古代帝王将相病--现代富贵病18世纪：显微镜证实尿酸结石和痛风结节欧洲、北美常见病二战后日本、台湾我国痛风患病率70年代以前较少见80年代逐年上升90年代直线上升流行病学近100年来，尿酸水平和高尿酸血症患病率的变化与高血压、肥胖、糖尿病和肾脏疾病有相似的流行趋势据估算，目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%）、欧美高尿酸血症患病率为2％－18％80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐渐升高5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风高发年龄男性50-59岁，高峰年龄在50岁左右；女性多发生在绝经后；男性比女性多5-10倍高尿酸血症患病率变化趋势

（患病率%）＊方圻等：中华内科杂志22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊

外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物内源性：氨基酸、核苷酸等代谢产物尿酸的来源----嘌呤核苷酸的分解代谢产物尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3凡是影响血尿酸生成和\或排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加高尿酸血症的病因及发病机制原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少高尿酸血症继发性高尿酸血症嘌呤合成增多核酸转换增加肾脏排泄减少原发性高尿酸血症10%生成过多90%排泄减少原发性尿酸生成过多的原因大部分为多基因遗传突变导致酶及代谢缺陷磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢进X伴性染色体遗传次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变

原发性尿酸排泄减少的原因肾脏尿酸盐转运体系功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)常染色体显性遗传,幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。生成过多细胞过量破坏：溶血、烧伤、外伤、放化疗、过量运动细胞过度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症外源性：高嘌呤饮食过量饮酒 排泄减少肾清除减少：肾衰竭、酮症酸中毒、妊高症、药物、毒素细胞外液减少：脱水、尿崩症继发性尿酸过多的原因痛风的发病机制血尿酸急剧波动血尿酸突然↑：尿酸结晶在滑液中沉淀－尿酸盐；血尿酸突然↓：痛风石溶解，释放出不溶性针状结晶。尿酸盐结晶趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子和水解酶→炎症→急性发作。细胞质中的蛋白复合体功能：转化细胞因子前体为活性的细胞因子（IL-1b，IL-18）目前4种：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF炎症小体（inflammasome）痛风发作的诱因饮食习惯：饮食无度、饥饿、酗酒和高嘌呤饮食等劳累、创伤与手术等药物：噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、维生素B12、环孢菌素A、胰岛素、青霉素、抗痨药等血尿酸水平痛风发病率

>9.0mg/dl 8.0%7.0–8.9mg/dl 0.5%<7.0mg/dl 0.1%痛风前期血尿酸水平与痛风发作的关系痛风急性期60％－70％首发于拇趾跖关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。最终造成关节畸形。夜间或清晨，通常在几小时内达到顶峰，常不能被触及，皮肤发红发亮，并会导致脱屑足跟、踝、膝、肘、腕、指关节等持续数天，可自行缓解间歇期无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高无症状如间歇期血尿酸浓度持续＞5-6mg/dl，多数痛风会间断发作，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重痛风间歇期慢性期约10年痛风石形成临床症状不完全缓解多数出现肾功能不全实验室检查血尿酸：>420umol/l滑液、吞噬细胞内、痛风结节抽吸物：尿酸盐结晶阳性X线检查软组织肿胀关节软骨缘破坏骨质凿蚀样缺损骨髓内痛风石沉积痛风的ACR诊断标准具备以下三项中一项者可以确诊①关节液有特异性尿酸盐结晶②痛风石中有尿酸盐结晶③下述12项临床、实验室、X线表现中的6项WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900临床、实验室、X线表现指标1次以上急性关节炎发作炎症表现在1日内达高峰单关节炎关节发红第一跖趾关节肿痛累及第一跖趾关节的单侧发作单侧跗骨关节受累可疑痛风石高尿酸血症X线，关节内不对称性肿胀X线，骨皮质下囊变不伴骨糜烂关节液无菌生长痛风诊断的少见问题多关节、症状轻、较慢性的痛风关节内找到晶体，但无痛风急性发作痛风石，但无急性痛风史（老年女性，尤其服用利尿剂或NSAIDs者）治疗的目标控制急性痛风性关节炎预防急性痛风发作纠正高尿酸血症防治慢性并发症目标治疗（T2T）：血尿酸≤6mg/dl

消除体内尿酸盐结晶缩小甚至化解痛风石减少甚至终止痛风发作防止关节结构改变十年随访：

秋水仙碱

NSAIDs

皮质激素

IL-1拮抗剂（二线用药）痛风的急性期治疗秋水仙碱初始一次剂量1.2mg（1.0mg）

1小时后单次附加0.6mg（0.5mg）12小时后继续使用（最大0.5mg，每日1-2次）疗程7-10天糖皮质激素可采用口服、肌注、静脉或关节内注射口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药或：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药初始治疗无效：当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善<20%，或者治疗24小时后疼痛改善<50%）换用另外一种药物，或采用联合治疗仍然无效者，可用IL-1拮抗剂达标后减少急性痛风关节炎发作在有效的预防治疗下，急性期即可开始降尿酸治疗降尿酸治疗应该是终生的，间歇治疗或停止治疗会导致反复发作

纠正高尿酸血症减少尿酸生成促进尿酸排泄

别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶抑制

减少生成药物－别嘌呤醇用量用法：成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服作用机制副作用较多见

-过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎，

-肝功能损害，急性肝细胞坏死-上消化道出血

-骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低

-与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌药浓度升高服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药别嘌呤醇副作用（一）与氨苄青霉素合用皮疹发生率明显增高，如出现皮疹等过敏反应，应立即停药长期使用会引起黄嘌呤肾病或结石形成明显增加6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤及环磷酰胺等细胞抑制剂的毒性别嘌呤醇副作用（二）多在治疗初期发生过敏体质者多黄种人：HLA-B5801合用利尿剂别嘌醇在降血尿酸治疗中的局限：超敏反应别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供