核酸与核苷酸代谢课件

本章内容核酸的消化与吸收核苷酸的分解代谢嘌呤的分解嘧啶的分解核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸合成嘧啶核苷酸合成脱氧核糖核苷酸的合成核酸代谢相关疾病和抗核酸代谢药物第一页第二页，共57页。

第一节：

核酸的消化与吸收第二页第三页，共57页。核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基磷酸戊糖核苷磷酸化酶第三页第四页，共57页。核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物第四页第五页，共57页。

第二节：

核苷酸的分解代谢第五页第六页，共57页。一、嘌呤核苷酸的结构GMPAMP第六页第七页，共57页。二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖第七页第八页，共57页。嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶第八页第九页，共57页。第九页第十页，共57页。四、嘧啶核苷酸的结构第十页第十一页，共57页。五、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶第十一页第十二页，共57页。胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第十二页第十三页，共57页。

第二节：

核苷酸的生物合成第十三页第十四页，共57页。一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

第十四页第十五页，共57页。嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位第十五页第十六页，共57页。嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤是在核糖环上合成的第十六页第十七页，共57页。过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第十七页第十八页，共57页。R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶第十八页第十九页，共57页。多步反应不用记第十九页第二十页，共57页。从IMP合成AMP和GMP第二十页第二十一页，共57页。•

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。•IMP的合成需6个ATP，7个高能磷酸键。

AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点第二十一页第二十二页，共57页。嘌呤核苷酸合成的调节第二十二页第二十三页，共57页。

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义第二十三页第二十四页，共57页。腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶第二十四页第二十五页，共57页。腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第二十五页第二十六页，共57页。补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。第二十六页第二十七页，共57页。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第二十七页第二十八页，共57页。从头合成途径补救合成途径二、嘧啶核苷酸的合成代谢第二十八页第二十九页，共57页。（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位第二十九页第三十页，共57页。嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径）先合成UMP合成前体：GlnCO2Asp需要ATP尿嘧啶胞嘧啶第三十页第三十一页，共57页。嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺第三十一页第三十二页，共57页。1.UMP的从头合成

第三十二页第三十三页，共57页。第三十三页第三十四页，共57页。2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第三十四页第三十五页，共57页。从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第三十五页第三十六页，共57页。（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第三十六页第三十七页，共57页。（一）特殊的激酶催化NMP转变成NDPNMPNDP核苷单磷酸激酶AMP+ATP

2ADPGMP+ATP

GDP+ADP腺苷酸激酶鸟苷酸激酶三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成第三十七页第三十八页，共57页。（二）核苷三磷酸（NTP）的合成NDPNTP核苷二磷酸激酶ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化其他NTP:在有氧条件下，细胞内ATP浓度远高于其他几种NTPATP是磷酸的主要供体第三十八页第三十九页，共57页。四、脱氧核苷酸的合成1´2´3´4´5´1´2´3´4´5´碱基碱基脱氧核苷酸核苷酸如何除去2´-位的氧？核苷酸还原酶第三十九页第四十页，共57页。脱氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）第四十页第四十一页，共57页。dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成-NDP的还原第四十一页第四十二页，共57页。五.dTMP的生成第四十二页第四十三页，共57页。脱氧嘧啶核苷酸的形成第四十三页第四十四页，共57页。第三节：与核苷酸代谢相关的疾病痛风——尿酸产生过多引起严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起Lesch-Nyhan综合征乳清酸尿症

第四十四页第四十五页，共57页。别嘌呤醇治疗痛风的机理第四十五页第四十六页，共57页。脱氧次黄嘌呤核苷严重联合免疫缺陷病（SCID）第四十六页第四十七页，共57页。Lesch-Nyhan综合征是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。第四十七页第四十八页，共57页。乳清酸尿症（oroticaciduria）症状：乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。病因：催化嘧啶核苷酸从头合成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷。治疗：临床用尿嘧啶或尿苷治疗。尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP，从而抑制CPS-Ⅱ活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，减少乳清酸的产生。第四十八页第四十九页，共57页。第四节：抗核酸代谢类药物可用于治疗癌症，也经常用作抗病毒的药物。（1）叶酸类似物（2）谷氨酰胺类似物（3）碱基类似物（4）核苷类似物第四十九页第五十页，共57页。一、叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是叶酸类似物，能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶，临床上被用于多种癌症的治疗第五十页第五十一页，共57页。二、谷氨酰胺的类似物第五十一页第五十二页，共57页。（一）嘌呤类似物三、碱基类似物在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMPAMP或GMP；2)竞争性抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷酸的补救合成；3)抑制谷氨酰胺：PRPP氨基转移酶的活性。6-巯基嘌呤长期用于儿童白血病的治疗第五十二页第五十三页，共57页。二、嘧啶类似物第五十三页第五十四页，共57页。5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理5-FU可经补救途径转变成5-FUMP，5-FUMP是胸苷酸合酶的自杀性底