从模式化治疗到个体化关爱

从模式化治疗到个体化关爱

——糖尿病治疗模式的变迁糖尿病管理的历史沿革临床证据：是什么推动了现在的治疗模式标准化指南的制定个体化治疗：以患者为中心的治疗方案2型糖尿病的病理生理学

临床管理的重要含义糖尿病管理及其病理生理学历史沿革治疗指南的含义1血糖控制和相关并发症1-3越低越好1,2,4最好的治疗方案5最好的时机4,5最适合于合并症的5安全就是最好的51980s-2000s:

严格血糖控制和治疗创新的时代2012及以后:

再次探索治疗安全性和个体化治疗1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.2.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.3.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.4.InternationalDiabetesFederation(IDF).Availableat:/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.5.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.糖尿病治疗的标准

过去和现在1989年5月4页,10篇参考文献12012年1月53页477篇参考文献21.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.1989;12(5):365-368.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.血糖控制和治疗–2012因为糖尿病管理的复杂性，所以需要有标准的治疗指南，但是个体化的治疗也不容被忽视.越来越多治疗方法越来越多的糖尿病患者多药联用使血糖达标12个不同药物类别不一样的作用机制造成了巨大的公共卫生负担最初治疗的基础上增加一种非胰岛素药物能使HbA1c降低约0.9-1.1%越来越注重安全性和合并症指南推荐了弹性的血糖目标值AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.测量值目标血糖值ADAIDFHbA1c<7%<6.5%餐前血糖3.9-7.2mmol/L<6.0mmol/L餐后血糖峰值<10mmol/L<8.0mmol/L血压<140/80mmHg<130/80mmHg血脂LDL-C<100mg/dL<2.5mmol/L甘油三酯<150mg/dL<2.3mmol/LHDL-C>40mg/dL>1.0mmol/L测量值控制目标值ADA1IDF2HbA1c<7%<6.5%餐前血糖3.9-7.2mmol/L<6.0mmol/L餐后血糖峰值<10mmol/L<8.0mmol/L血压<140/80mmHg<130/80mmHg血脂LDL-C<2.6mmol/L<2.5mmol/L甘油三酯<1.7mmol/L<2.3mmol/LHDL-C>1.0mmol/L>1.0mmol/L1.DiabetesCareJanuary2013vol.36no.Supplement1S11-S66.2.InternationalDiabetesFederation.Availableat:/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.Accessed14March2012.成年糖尿病患者的治疗目标

将微血管和大血管疾病风险降到最低成人血糖目标值

基本原则使用强化治疗法降低血糖:显著降低了糖尿病微血管并发症的风险1-3在短期研究中不能降低心血管疾病(CVD)的风险，但如果在诊断后立即起始强化治疗有可能带来长期获益4,5HbA1c值越接近正常范围时，对于微血管后果是有益处的，益处小但有所增加6治疗强度需要考虑风险-获益的平衡7例如：具有高度CVD和低血糖风险的糖尿病晚期患者，设定较高的血糖目标值比较合适71.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321:405-412.2.DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.

3.DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed.2000;342(6):381-389.4.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.5.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2011;34(Suppl1):S11-S63.7.SkylerJS,etal.DiabetesCare.2009;32(1):187-192.个体化治疗很关键糖尿病管理的历史沿革临床证据：是什么推动了现在的治疗模式标准化指南的制定个体化治疗：以患者为中心的治疗方案19561970s1990年代晚期1990s199720042006磺脲类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮格列奈类GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂胰岛素发现后各种降糖药物相继出现20世纪70年代开始的大规模临床研究背景20世纪70年代之前，评价糖尿病控制质量主要依赖于尿糖半定量监测20世纪70年代初发表的UGDP由于设计和干预手段的限制，未得到较多价值的结论20世纪70年代后期，英国政府启动UKPDS20世纪80年代，注射技术的进步、HbA1c检测技术的发现、多视野眼底照相和荧光造影的技术进步美国政府资助开展的DCCT于1983年启动接踵而来的循证医学证据1993DCCTDCCT:为期10年的前瞻性干预试验(N=1441)1

比较强化和常规的糖尿病治疗强化胰岛素治疗：胰岛素泵或每日3次以上的胰岛素注射常规治疗：每日1到2次胰岛素注射试验对IDDM早期血管和神经并发症发展和恶化的影响1通过基线时视网膜情况将病人划分至不同队列IDDM=非胰岛素依赖型糖尿病DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.2.DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed.2000;342(6):381-389.DCCT试验设计和目的强化控糖与常规控糖*分为视网膜病变一级与二级预防传统治疗vs

强化治疗

(n=1,441)微量白蛋白尿肾脏病变视网膜病变*

020406080风险下降

(%)神经病变76%60%54%39%54%00

12345678910研究年份HbA1c(%)传统胰岛素治疗(n=730)强化治疗(n=711)P<0.00167891011DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–986.DCCT：强化降糖减少1型糖尿病并发症糖尿病领域循证医学演变1993DCCT1998UKPDS为期10年前瞻性干预性试验，目的是研究强化血糖控制的优势(N=4209)1强化治疗与磺脲类药物或胰岛素强化治疗与二甲双胍常规治疗与饮食调整强化血糖控制定义为：FPG<6mmol/L(108mg/dL)2试验后对患者随访10年(n=3227)1HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.2.UKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):837-853.UKPDS试验设计和目的比较强化控糖与常规控糖06789051015年传统治疗强化治疗6.2%=正常上限HbA1C(%)UKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKPDS结论：强化治疗减少2型糖尿病微血管并发症全因死亡率糖尿病相关终点微血管并发症心肌梗塞–30–25–20–15–10–50相对风险下降

(%)12%25%16%P=0.029P=0.0099P=0.052P=0.446%糖尿病领域循证医学演变19931998强化降糖减少微血管并发症DCCTUKPDS2004EDICDCCT-EDIC：DCCT后4年的随访研究(n=1375)2

评价微血管并发症的风险是否仍然存在2包括两组完成DCCT试验的受试（强化胰岛素治疗和常规治疗）对所有患者的治疗转为患者去自己的医生那里继续接受治疗IDDM=非胰岛素依赖型糖尿病DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.2.DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed.2000;342(6):381-389.DCCT-EDIC试验设计和目的强化控糖与常规控糖DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–986.NathanDM,etal.NEnglJMed2005;353:2643–2653.DCCT/EDIC

长期随访结果提示大血管事件风险下降血糖相近但心血管风险有统计学差异非致死性心梗、中风或心血管疾病导致的死亡累积发生率非致死性心梗、中风或心血管疾病导致的死亡风险下降57%强化治疗传统治疗 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18192021DCCT(干预阶段) EDIC(后续观察随访阶段)0.060.040.020年0716HbA1C(%)982345789传统治疗强化治疗1112131415161710DCCT(干预阶段)EDIC(后续观察随访阶段)年糖尿病领域循证医学演变199319982004DCCTUKPDSEDIC2008ACCORD/ADVANCE/VADT早期强化降糖明显获益ACCORD/ADVANCE试验设计和研究目的

血糖控制与安全性相结合ACCORD:具有高CVD风险的糖尿病患者的研究(N=10,251)2通过加强以下三个重要风险因子的达标情况，来判断CVD事件发病率的下降情况:高血糖血脂异常高血压ADVANCE:糖尿病伴高危因素患者中进行的研究(N=11,140)1评估降压和强化血糖控制对大血管和微血管疾病发病率的影响ACEI-利尿剂组合

以磺脲类药物为基础的糖尿病管理方法ACE=血管紧张素转换酶ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.2.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.

NEnglJMed.2008;358(24):2545-2559.8.07.57.06.56.000123456HbA1c(%)

标准治疗强化治疗年全因死亡率死亡率(%)

1234560051015强化治疗标准治疗年ACCORD强化降糖无心血管受益，死亡率明显升高DiabetesCare.2009Nov;32Suppl2:S357-61.00510152025612182430364248546066累计发生率(%)P=0.32主要心血管事件标准治疗强化治疗随访(月)10.09.08.07.06.05.00.00612182430364248546066随访(月)HbA1c(%)强化治疗P<0.0010612182430364248546066标准治疗DiabetesCare.2009Nov;32Suppl2:S357-61.ADVANCE

微血管并发症显著减少，大血管病变未获益重新审视HbA1c

和CVD结果之间的关系进行深入了解和审视可能存在的CVD风险降低包括了患2型糖尿病和具有相对高风险的患者整合了对血压和血脂的研究降低HbA1c

与糖尿病相关并发症风险减低之间的关系UKPDS与DCCT/EDICACCORD与ADVANCESkylerJS,etal.DiabetesCare.2009;32(1):187-192.VADT试验设计和研究目的

VADT:高危2型糖尿病患者的研究(N=1791)2从20所退伍军人医疗中心纳入1791例高危2型糖尿病患者:72%患有高血压50%血脂异常40%先前有过心血管事件43%有糖尿病神经病变62%有糖尿病视网膜病变97%为男性，平均年龄60岁，平均糖尿病病史11.5年，基线HbA1c9.4%随机分为强化治疗组和标准治疗组。两组均接受生活方式干预指导，最大程度的降压和调脂治疗，可使用任何降糖药和联合用药，平均观察6年。NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39..年642080.00.20.40.60.81.0死亡率P=0.14标准治疗强化治疗月标准治疗10.08.0A1C(%)

7.09.05.04.0787266605448423630241812600.06.0强化治疗主要心血管事件NEnglJMed2009;360:129-39.VADT结果令人失望大血管和微血管风险均未见减少糖尿病领域循证医学演变1993199820042008DCCTUKPDSEDICACCORD/ADVANCE/VADTUKPDS10FOLLOWUP–30–25–20–15–10–50相对风险下降

(%)全因死亡糖尿病相关终点心梗微血管并发症9%24%15%13%P=0.040P=0.001P=0.014P=0.007BaileyCJ&DayC.BrJDiabetesVascDis2008;8:242–247.HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1577–1589.UKPDS10年后续随访结果强化治疗减少大血管事件风险10987

6051015510197719972007UKPDS积极治疗传统治疗强化治疗

干预结束UKPDS随访HbA1c(%)生物学相关数据不再收集随机后时间基于众多原因，标准化指南应运而生可选择的治疗方法逐渐增多1许多国家中有10种或更多的药物根据药物作用机制而分类患糖尿病的人数逐渐增多2在全球医疗健康开支中占据相当比例需要多药物协同治疗以达到目标3病程9年之后有75%的患者无法仅用单一治疗达标多项大型临床研究的结果出炉1.CenterWatch.Availableat:/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspx?AreaID=4.Accessed9March2012.2.IDF.Availableat:/diabetesatlas/5e/healthcare-expenditures.Accessed9March2012.3.TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-2012.Guideline：可以为某一行动或行为提供方向的通用规则或原理Algorithm：通过一定的步骤能够解决问题的一套规则或程序基于以上原因，标准化治疗指南应运而生糖尿病管理的历史沿革临床证据：是什么推动了现在的治疗模式标准化指南的制定个体化治疗：以患者为中心的治疗方案糖尿病诊疗指南大事记ADA=美国糖尿病协会;ALAD=拉丁美洲糖尿病协会;CDA=加拿大糖尿病协会;EASD=欧洲糖尿病研究协会;NICE=英国国家卫生医疗质量标准署1950-1990 治疗方案在全球范围内存在地区差异1990s 胰岛素处方指南的早期版本1994 Stageddiabetesmanagement

(IDC)1995 ADA/EASD糖尿病诊疗标准2000s Joslin,Texas糖尿病委员会,Kaiser治疗路线图2005 ADA治疗路线图2006 AACE治疗线路图2008 ADA治疗路线图(修订版)2009 AACE治疗路线图(修订版),NICE指南2010 IDF治疗指南2012 ADA/EASD共识(修订版)2009ADA/EASD2型糖尿病治疗指南背景美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会的共同声明“尽管近年来对于2型糖尿病管理的综述发表了很多,但并没有给临床医生带来可实践的清晰的治疗路径…”这一声明旨在指导专业人士如何选择最佳的干预方法指南和治疗路径的形成来源于基于不同治疗方案有效性和安全性的大型临床研究结果临床判断NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.生活方式+二甲双胍+吡格列酮生活方式+二甲双胍+GLP-1受体激动剂b生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类药物a生活方式+二甲双胍+基础胰岛素第2层:未完全验证的治疗方案初诊:生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+强化胰岛素生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类药物a第1层:已被完全验证核心治疗方案 第1步第2步第3步有规律地加强生活方式的干预每3个月监测HbA1c直到HbA1ci<7%(或达标),然后每隔6个月进行一次.A磺脲类药物不包括格列本脲或氯磺丙脲.B安全性数据有待临床验证.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.2009ADA/EASD2型糖尿病治疗路线图学术界对2009ADA/EASD治疗指南的批评“我们的观点是，这一治疗路径没有依据2型糖尿病的病理生理学，提供基于循证医学证据的最佳的治疗方案…”“从达到血糖控制和减少并发症及心血管事件这一角度分析，这一治疗路径并未提供个体化方案”“大多数指南都推荐HbA1c的目标为7.0%或6.5%，但并没有考虑患者年龄、治疗方案、病程以及是否已经有心血管病史”“因此，糖尿病指南应该再进行修订，提出HbA1c的最低值，特别是对那些病程较长、已经发生过心血管事件的病人。”Diabetologia,2010.;53:1258-12692009AACE/ACE糖尿病血糖管理路径

根据HbA1c对患者进行了分层A1CGoal≤6.5%*A1C6.5-7.5%**A1C7.6-9.0%A1C>9.0%MonotherapyMET+DPP41TZD2AGI32-3Mos.***DualTherapy8MET+GLP-1orDPP41orTZD2SUorGlinide4.52-3Mos.***DrugNaiveUnderTreatmentSymptomsNoSymptomsINSULIN±OtherAgent（s)6INSULIN±OtherAgent（s)6MET+GLP-1orDPP41TZD2GLP-1orDPP41±SU7±TZD2METMETTZD+++GLP-1orDPP41TZD2GlinideorSU5GLP-1orDPP41ColesevelamAGI3DualTherapy2-3Mos.***TripleTherapy9MET+2-3Mos.***GLP-1orDPP41GLP-1orDPP41TZD2+TZD2+SU7MET+GLP-1orDPP41+TZD2GlinideorSU5INSULIN±OtherAgent（s)6INSULIN±OtherAgent（s)62-3Mos.***LIFESTYLEMODIFICATIONAGIsa-glucosidaseinhibitorsDPP-4dipeptidyl-peptidaseGLP-1glucagonlikepeptide-1

METbiguanideSUsulfonylureaTZDsthiazolidinediones

FPGfastingplasmaglucosePPGpostprandialglucos