长正五聚蛋白3的研究进展

长正五聚蛋白3的研究进展

动脉粥样硬化是一种危害人类健康且影响工具工具的重要疾病。中国心血管病现患人数约为2.3亿,平均每10名成年人中有2名是心血管病患者。目前,中国每年死于心血管病的患者约有350万,心血管病死亡占总死亡原因的41%,居各种死因的首位。在心血管疾病的发病机制中,炎症细胞和炎性细胞因子的作用越来越受到关注。长正五聚蛋白3(pentraxin3,PTX3)是一种属于正五聚蛋白家族(PTXs)的急性期反应蛋白,参与各种心血管疾病发生机制中的炎性反应过程,对该类疾病的诊断、病情评估、治疗及判断预后均具有重要的指导意义。1ptx3总结1.1ptx3基因的跨界PTXs是一个参与炎性反应及免疫应答过程的保守多功能模式识别蛋白超家族。根据其主要结构的长度,可分为短正五聚蛋白和长正五聚蛋白。短正五聚蛋白包括C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白P(SAP)。20世纪90年代通过白介素(IL)-1刺激内皮细胞、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激成纤维细胞时发现了PTXs的一个新成员——PTX3,PTX3是构成长正五聚蛋白的主要成员,因其N端具有特异性的结构域而区别于短正五聚蛋白。人PTX3基因定位于第3号染色体q25区内,由3个外显子分别编码前导肽、氨基末端和PTX结构域。PTX3蛋白含有381个氨基酸,含17个氨基酸组成的信号肽,相对分子质量为40.165×103。1.2ptx3对炎症的调节作用在收到TNF-α、IL-1β、Toll样受体(TLR)激动剂、微生物结构分子[如脂多糖(LPS)]等炎性信号时多种类型的细胞均可产生PTX3,包括单核巨噬细胞、树突细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、滑膜细胞、软骨细胞、肾上皮细胞和肺泡上皮细胞。PTX3对白细胞聚集的调节作用体现在活化白细胞释放的PTX3结合P-选择素使炎症部位中性粒细胞聚集减少,并通过负反馈调节作用抑制中性粒细胞释放PTX3,从而调节炎症,同时参与免疫过程,PTX3与生长因子、细胞外基质成分和特定病原体等配体相互作用,通过吞噬细胞激活补体和识别病原体,从而放大防御病原体的先天性免疫。有研究表明,PTX3作为一种新的急性期反应蛋白,健康者血中水平较低,在炎症等病理条件下迅速增长,与先天性免疫功能障碍、感染性疾病、女性生殖系统疾病、心血管疾病等密切相关。2ptx3对心血管疾病的影响2.1ptx3与tg心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血能力受损而引起的一组综合征。中国2003年的统计报告表明,全国35~74岁成年人中约有400万例心力衰竭患者,作为各种心血管疾病发展的终末期阶段已严重危害人类健康。在心力衰竭的病程进展中越来越多的证据显示,炎症和免疫系统激活特别是促炎性细胞因子的激活起着重要作用。IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等炎症介质聚集和激活后,促进了炎性反应的播散,直接损伤了心肌细胞的结构和功能,导致心肌细胞肥大、细胞凋亡、收缩力降低、细胞外基质过度纤维化。Kotooka等研究表明,PTX3是一种预测心源性事件发生的独立的血管炎性细胞因子,可以用来判断慢性心力衰竭患者的预后。Matsubara等发现,PTX3是一个独立于超敏C-反应蛋白(hsCRP)的炎症标记物,在左心室舒张功能障碍患者的冠状动脉循环中产生,同时,在射血分数正常的心力衰竭患者中明显增高。在临床上,血浆PTX3水平可以反映舒张性心力衰竭程度及冠状动脉循环的炎症状态。Suzuki等检测心力衰竭患者血浆PTX3水平明显高于非心力衰竭患者,且随着纽约心脏病协会(NYHA)分级的增加而升高,为心力衰竭患者的预后危险分级提供了重要信息。随后,Suzuki等建立了剔除PTX3基因(PTX3-KO)的小鼠模型与心脏特异性高表达PTX3(PTX-TG)的转基因小鼠模型,经过对其进行主动脉缩窄手术处理后发现,与对照组相应野生型同窝生小鼠(WT)比较,PTX-TG小鼠IL-6和结缔组织生长因子的产生增多,同时,不良心肌重塑、左心室功能障碍、心肌间质纤维化增强;而PTX-KO小鼠反之。该研究结果表明,在后负荷增加后局部炎症介质——PTX3直接诱导心肌肥厚、左心室功能障碍,在心力衰竭的发生、发展过程中起着重要作用。2.2ptx3在心血管疾病患者中的临床应用ACS是由动脉粥样硬化斑块破裂造成冠状动脉血栓所致,是最常见和死亡率最高的心血管急症。现已证实,慢性炎性反应贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的全过程。而PTX3是构成长正五聚蛋白的主要成员,反映脉管系统局部炎症激活程度。Latini等研究证实,血清PTX3可以预测ST段抬高心肌梗死患者的3个月病死率,是心肌梗死后死亡的危险分级预测因子。另有研究观察了不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者胸痛24h内血浆PTX3水平,发现PTX3与6个月内发生心血管事件的概率呈正相关,反映心血管系统局部血管炎症和损伤。随后,Ustündag等联合检测了83例突发胸痛患者6h血液中PTX3、中性粒细胞激活肽-2(NAP2)、肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ),发现相比于其他心脏标志物,PTX3不仅是一种灵敏且特异性更高的炎性标志物(灵敏度为98.5%,特异性为92.3%),而且对于ACS早期患者具有诊断意义,特别是在6h内的急诊胸痛患者。Saygi等通过对接受支架植入术后非ST段抬高ACS患者的研究发现,在8h测得PTX3水平明显高于稳定型心绞痛组患者,同时,发现24hPTX3水平和急性冠状动脉事件全球注册(theglobalregistryofacutecoronaryevents,GRACE)风险评分高度相关,而GRACE评分是用来评估住院期间及出院6个月内心肌梗死的死亡风险。24h升高的血清PTX3水平反映了动脉粥样硬化斑块的炎性状态,说明PTX3可能是一种评估炎性反应的重要标志物,并为接受介入手术的ACS患者提供了早期危险分级重要信息。有趣的是,Salio等报道,PTX3在小鼠急性心肌梗死时通过调节补体级联反应起到心脏保护作用。随后,Norata等观察到心血管疾病患者中升高的PTX3对心脏具有保护作用,并推测增高的PTX3可能是一个与疾病严重程度相关的保护性生理反应。Maugeri等也得到了相同的研究结果,推测在急性心肌梗死患者的中性粒细胞早期释放的PTX3,可作为一种负反馈调节介质,通过激活循环中血小板、限制炎性反应及血栓形成而对心脏起保护作用。2.3ptx3与动脉社会血管疾病的关系动脉粥样硬化的发生是一个非常复杂的过程,虽然是多种因素共同作用的结果,但炎性反应在其发生、发展的过程中具有重要作用。Savchenko等观察到中性粒细胞源性的PTX3在动脉粥样硬化斑块中增加,推测来自于中性粒细胞、巨噬细胞的PTX3是动脉粥样硬化斑块形成的重要炎性细胞因子。Knoflach等观察到血清PTX3水平与动脉粥样硬化、心血管疾病独立性相关,且与CRP是经典全身炎症急性期反应的组成部分不同,PTX3更倾向于局部的血管炎症。Soeki等通过研究发现,PTX3是冠状动脉易损性的特异性指标,高PTX3水平能促进斑块破裂。Alberti等报道,在TNF-α的调控下,人体脂肪组织表达和释放的PTX3参与了动脉粥样硬化的形成与发展。Dong等进一步证实,血清淀粉样蛋白(serumamyloidA,SAA)通过甲酰肽受体1(formylpeptidereceptor-like1,FPRL-1)显著上调PTX3,从而在动脉粥样硬化的炎症机制中发挥作用。与PTX3促动脉粥样硬化作用相反,有研究显示,PTX3具有心脏保护作用。Norata等喂养双基因剔除小鼠(同时剔除PTX3基因及apoE基因)16周致动脉粥样硬化饮食后,观察到PTX3缺乏的小鼠颈动脉窦及升主动脉血管壁中动脉粥样硬化病变,剔除apoE基因的对照组更加明显。该研究结果说明,PTX3在小鼠中有抗动脉粥样硬化效应,并推测PTX3的心血管保护功能是通过调节心血管系统中免疫炎症的平衡来实现。随后Norata等又发现,PTX3在动脉粥样硬化患者中的浓度增加不能被认为是一个有害反应,而是与疾病严重程度相关的保护性生理反应。2.4af发病机制AF是临床最常见的心律失常之一。根据流行病学调查显示,中国30岁以上人群患病率达0.77%,且随着年龄增长发病率逐渐增加。有着高发病率、高病死率的AF至今发病机制尚未明确。炎症与AF的关系最早是1997年由Bruins等首次报道后,近年来很多学者发现炎症在AF发病过程中占据着重要地位。Masson等观察了382例AF患者后发现,PTX3参与了AF的发生和维持,是AF复发的危险预测因子。费瑜进一步发现,PTX3是通过对慢性AF患者心房肌细胞GIRK4表达、Kir3.4mRNA表达和IKAch密度的影响,参与AF发生及维持。2.5ptx3的表达高血压是一种低度炎症性疾病,近年来,大量前瞻性研究表明,在血压升高的人群中常出现hs-CRP水平升高,而PTX3与CRP同属于正五聚蛋白,因其N端具有特异性的结构域而区别于短正五聚蛋白。Peri等发现,血浆PTX3水平增高可能来源于高血压所致心脏靶器官损害或心肌缺血。Parlak等检测了80例新诊断为高血压1级患者的血样,发现其PTX水平高于健康对照组,且增加的PTX3与收缩压、舒张压的增高程度相关。高血压患者血浆PTX3升高,其机制可能是高血压时损伤的心肌组织是血浆PTX3的来源,而未受损的心肌组织很少表达PTX3。2.6ptx3与致病性冠心病Naito等研究了84例因主动脉瓣狭窄或主动脉反流而接受主动脉瓣置换手术的患者,发现其组织和血浆中的PTX3水平均增高,推测PTX3可能参与了主