第七章免疫细胞膜分子youwenti

第七章免疫细胞膜分子—主要组织相容性复合体

第一节MHC的基因构成与功能

第二节HLA多态性的遗传特点第三节HLA在医学上的意义第四节移植免疫第五节其他免疫细胞膜分子概述组织相容性抗原：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。代表同种特异性。主要组织相容性抗原系统MHS：能引起较强移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，紧密连锁的基因群。人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原。

第一节MHC的基因构成与功能一.小鼠H-2复合体定位：第17号染色体构成：K、I、S、D/L等位基因区I

根据编码分子不同分成三类：Ⅰ类基因：

K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链，各含20个以上的复等位基因，决定排斥反应是否发生。

Ⅱ类基因：

I位点I-A亚区---编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链

I-E亚区---编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链III类基因：

S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫应答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ区

Ia抗原（I区相关抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因编码产物二.人类HLA复合体

定位：第6号染色体短臂分成三类基因区：

Ⅰ类基因：经典—B、C、A位点非典型—E、F、G位点等产物能调节NK杀伤活性。

Ⅱ类基因：经典—DP、DQ、DR位点非典型—DN、DM、DO位点等

Ⅲ类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解内源性抗原肽。

TAP抗原肽运载体基因transportersofantigenpeptides内源性抗原提呈，将抗原肽转运至内质网。Tapasin:TAP结合蛋白Cyp21:2l-羟化酶

（一）HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能

1.分布：有核细胞、血小板和网织红细胞表面。

2.存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子的量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏

(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。

疟原虫---红细胞2.结构：

二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：

◆

链（重链）：

340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。胞外区---

1、

2功能区，抗原结合部位；

3功能区，CD8分子结合部位；跨膜区胞内区

◆

2-微球蛋白（

2m）：分子量12kDa，不是MHC编码的产物，由15号染色体基因编码。(小鼠12号）它以非共价键与重链的胞外部分相互作用，不插入细胞膜而游离于细胞外，以非共价键附着于α3功能区上。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持I类分子天然构型的稳定性及其分子表达十分重要。

长2.5nm、宽lnm、深1.1nm的槽状结构，可与伸展的8肽或螺旋12肽组成的抗原多肽结合。

3.生物学功能：（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；6种MHC-I

（2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与NK细胞的活化或抑制；（5）诱导同种移植排斥反应。诱导宿主抗移植物

（二）HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能

1.分布：（1）APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；

（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。

2.结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：各230Aa

链：

1和

2功能区

链：

1和

2功能区

1和

1---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子的多态性；

2---CD4分子结合部位。MHC-Ⅱ类分子结合的抗原肽较大，可达14个氨基酸的肽链。

α1和β1

3.生物学功能：（1）参与外源性抗原的递呈；（2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与免疫应答调节---Ir基因产物调节；(immuneresponsegene,免疫相关基因).其编码的抗原为Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）诱导同种移植排斥反应。移植物抗宿主同种异型抗原，可诱导同种反应的发生，典型的例子是体外的同种异型混合淋巴细胞反应和体内同种移植排斥反应。在这两种情况下，反应性T细胞对非已MHC抗原的识别不受自身MHC限制。免疫调节非T细胞（Mϕ

、B细胞等）在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T细胞表面的刺激决定簇是HLA—DQ抗原。自身反应性T细胞激活后可表达HLA—DR抗原，后者又可作为刺激决定簇激活某些T细胞。一般认为，AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制，有助于维持免疫自稳，受者环孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生第二节HLA多态性的遗传特点一、单倍型遗传

HLA复合体是紧密连锁的，连锁在一条染色体上的等位基因的特殊组合称为一个单倍型（haplotype）。当亲代的遗传信息传给子代的时候，HLA单倍型作为一个单位遗传下去，子女的HLA染色体中，其中一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。

在兄弟姐妹之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：①两个单体型完全相同的机率为25％。②两个单体型完全不同的机率为25％。③有一个单体型相同的机率为50％。这一遗传特点可应用于器官移植中供者的选择和法医中的亲子鉴定。

二、多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编码基因，原因——复等位基因（基因型可达108之多）数目2991

共显性表达（表型的多样化，达到107数量级）共有224个基因座位,其中128个为功能性基因,96个为假基因

A基因---约55种；

B基因---约50种；

C基因---约10种；

DR基因---约23种；

DQ基因---约9种；

DP基因---约6种。三、连锁不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA复合体上各等位基因都有各自的基因频率。实际上，连锁的基因不是随机组合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理论PA2B46=0.015，实际P=0.04多态性与连锁不平衡以一对矛盾形式在群体中存在。多态性使群体中的个体保持其个体特异性以相互区别，连锁不平衡则造成某些个体间的相似甚至完全相同。

第三节HLA在医学上的意义

一.器官移植移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。

HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。HLA-II相匹配比I重要，DP对移植物长期存活有重要意义。例：肾移植---HLA－DR

、B、A。

二.HLA与疾病的关系R.R(relativerisk，相对危险率)=R.R值越大相关性越强。>3有意义具有疾病相关HLA抗原的个体与缺乏这种抗原的个体相比发生该种疾病的机会。举例：（1）91%以上的北美白人强直性脊柱炎与B27

（2）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4

某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。(P+具有某种抗原的病人数，P-不带此抗原的病人数

C+带正常，C-不带）。美国患该病的高加索人种90%具有HLA-B27，美国高加索人种对照者的具有率接近9%。HLA-B27见于48%的患强直性脊椎炎的美国黑人，只见于2%美国黑人对照者，则RR=45。P+×C-P-×C+余60种疾病强直性脊柱炎腰段强直性脊柱炎。椎体呈方形，小关节间隙狭窄或消失，关节面模糊不清。椎旁韧带骨花练成竹节样

三.HLA与肿瘤的关系

1.恶性肿瘤细胞---HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。实际应用：INF-

促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达

增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。

2.自身免疫病：Graves病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、I型糖尿病患者的胰岛β细胞等均可发现HLA-II类抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFN-γ,后者诱导II类抗原表达。

ThMHC与信号传递

四.HLA检测在法医学上的应用在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。

在中国人中,单独使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除亲子关系的概率可达90%左右,超过ABO,MN,P,Rh,Lewis等11个红细胞血型系统及Gm,Km,Bf,HP等8个血清型系统的总排除概率80%。1876年,Lombro