肺间质疾病诊断治疗

肺间质疾病的

诊断和治疗北京协和医院呼吸科许文兵肺间质纤维化继发性肺间质纤维化各种感染,如病毒,细菌物理因素,如射线,同位素的接触化学因素:各种毒性气体,包括药物自身免疫性疾病,如SLE,类风湿性关节炎部分少见疾病,如结节病特发性肺间质纤维化62例MCTD患者ILD的临床特点164例DM/PM患者ILD的临床特点

*12例以ILD为首发或主要表现**15例于5年内死于肺间质纤维化继发感染，呼吸衰竭。81例SSc患者ILD的临床特点*13例以ILD为首发或主要表现。**3例肺癌，1例胸膜间皮瘤，1例非何杰金氏淋巴瘤。***5例于5年内死于肺间质纤维化继发感染，呼吸衰竭。277例SLE的ILD临床特点

*该例死于尿毒症116例PSS患者ILD的临床特点

*

2例死于肺间质纤维化呼吸衰竭间质性肺炎的病理组织学分类CTD中ILD发生率、严重度和死亡率*指5年内因呼吸衰竭死亡**国外无相应资料***均为DM患者肺CTD的主要胸部X线表现n特发性肺纤维化（IPF）指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间质纤维化为特征的肺病IPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛接受，我国亦使用这一名称

欧洲更常用的是隐原性致纤维化性肺泡炎

（CFA），与IPF指的是同样的疾病IPF的临床特征双肺底吸气相爆裂音胸片上双肺间质浸润影肺功能呈限制性通气功能障碍,气体交换（弥散）障碍这些特点构成IPF的临床诊断标准IPF的临床特征IPF起初是一个临床概念即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊断英国97年发表的588例CFA病人研究表明：60%病人无组织学资料,28%病人接受了经支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检在美国,调查表明开胸肺活检病例只占11%在我国，开胸肺活检的比例更少IPF的诊断步骤IPF:原因不明间质性肺疾病中最常见肺间质病诊断和鉴别诊断从病史和查体开始结合血清学抗体检查,胸片逐步深入排除职业或环境相关性肺病、药物所致间质性及结缔组织病相关性肺间质病

IPF的诊断手段剩下部分属于原因不明的间质性肺疾病这些病例常需要多种辅助检查甚至肺活检才能确诊。主要检查：常规胸片，肺功能、CT、高分辨CT、支气管肺泡灌洗、肺组织活检IPF病理学类型的认识是近年IPF诊断的重要进展HRCT的开展使IPF的影像学诊断水平有了长足的进步。组织病理学分型诊断IPF者病理学上不一定都发展到纤维化程度IPF是一个临床名称，病理学家更喜欢用特发性间质性肺炎（IIP）名称。1944年，Hamman和Rich报道了4例死于不明原因的弥漫性肺间质纤维化病人，病程为4~24周，病理学所见肺泡壁内显著的结缔组织增生。此后揌amman-Rich综合征或揌amman-Rich病常指对肺间质纤维化的最早描述组织病理学分型Hamman和Rich报道的病例相对应的是急性间质性肺炎（AIP）60年代以后，开胸肺活检的开展使人们对IPF的病理学改变有更深入的了解并发现临床上归于IPF名下的疾病，按照病理学表现可分为许多独立的类型组织病理学分型1975年，Liebow首次对IPF进行了组织形态学分类，共分为五个类型：寻常型（UIP）脱屑型（DIP）闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）淋巴样型（LIP）巨细胞型（GIP）组织病理学分型此后发现LIP与免疫缺陷有关GIP是硬金属尘肺的表现BIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）近十余年又提出了急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)。组织病理学分型1998年Katzenstein和Myers提出了的新的IPF分类方法，包括4个病理学类型：UIP、DIP、AIP、NSIP由于BOOP以小气道内肉芽机化闭塞为突出表现，故被认为不再属于IPF的范畴BOOP在临床和影像学表现方面均不易与IPF相区别有些人仍把它归入IPF或与IPF一起研究组织病理学分型根据Bjoraker等对104例经开胸肺活检诊断的IPF病人的回顾性统计：UIP62%DIP/RBILD10%AIP2%NSIP14%BOOP4%其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎组织病理学分型UIP是最常见的一种类型开胸肺活检只占IPF总数的一小部分，不经肺活检诊断又往往以典型的依靠临床标准即可诊断的UIP为主，UIP实际所占比例远远超过前述的62%UIP病理学特点病变在空间分布和时间（新旧程度）上都存在明显异质性：正常与病变肺组织互相错杂，不同部位病变新旧参差。低倍镜下，不同视野病变可能截然不同：有些病灶处于活动性炎症期，有些处于明显纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着正常肺组织UIP病理学特点可见成纤维细胞灶散布于上述各种病变之间成纤维细胞灶是由活跃增殖的成纤维细胞和肌成纤维细胞聚集而成，多位于一层增生的Ⅱ型肺泡上皮之下UIP病理学特点梭形的细胞位于淡染的粘液样基质中，长轴通常与肺泡间隔走向平行由于淡染的基质与邻近染色较深的肺实质形成明显对比，这些病灶即使在低倍镜下也很容易被发现成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕或蜂窝样变同时存在是判断时间异质性的必要条件，也是诊断UIP的关键UIP病理学特点成纤维细胞灶在整个疾病过程中持续存在，代表了该病活动性组织学呈UIP并不限于IPF，其他肺间质病如结缔组织病合并肺间质病、药物引起间质性肺病及石棉肺在病理学也可有上述改变UIP的临床表现UIP的临床表现符合人们对IPF的一般理解UIP多发生于中年人群，一般年龄在50~70岁，男女比接近2：1如将更多数未行肺活检的病例计算在内，则平均年龄接近70岁UIP多为隐袭性，就诊时通常已有1~3年病史临床表现上杵状指很常见发热等全身性症状较少见UIP的临床表现病程呈慢性进行性发展，仅10~15%病人对糖皮质激素治疗有反应，UIP常需用免疫抑制剂治疗，但效果不佳UIP是慢性间质性肺炎中预后最差的一种类型，死亡率达65~75%，平均存活时间3~6年。DIP病理学特点1965年由Liebow等提出病理学特点；肺泡腔内均匀散布大量的巨噬细胞，肺泡间隔的炎症或纤维化相对较轻肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称之为脱屑性DIP病理学特点病变呈弥漫分布镜下各视野所见大致相同，但常以细支气管周围更显著若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域，而较远的肺泡未被累及时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）DIP与RBILD临床特点DIP与RBILD的病人基本上都是吸烟者从临床表现到病理学都很相似Katzenstein认为这两者实际上是同一疾病的不同表现而已，由于DIP是一个错误命名，改称RBILD更为合适DIP/RBILD病人多在30~50岁，男女比约2：1发病较隐袭，确诊时通常已有6~12个月的病史60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应，部分病人能自行缓解DIP的5年死亡率只有5%AIP的病理学特点AIP也称为加速性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤（DAD)机化期Hamman和Rich所描述病例实际上与AIP最相符AIP的病理学特点为严重的弥漫性急性肺损伤镜下可见弥漫性分布的活动性间质纤维化主要由增殖的成纤维细胞和肌成纤维细胞构成,胶原沉积程度很轻可见急性肺损伤的其他表现:透明膜、小动脉血栓形成和鳞状上皮化生AIP的临床特点AIP临床表现如同ARDS起病急骤，病程凶险，死亡率50~88%，多发生于1~2月内如病程能持续足够时间（一个月以上），则可演变成为蜂窝肺对AIP尚无有效的干预手段

NSIP临床特点KatzensteinFiorelli于1994年提出的一个IPF的病理学类型,有一部分病人病理学上并不能按UIP、DIP或AIP这三种类型划分,将其另分为一组，称为非特异性间质性肺炎，含不能分类意思越来越多研究表明NSIP并非垃圾桶式的杂乱组合,这些病例许多临床共性足以与其他类型IPF相区别作为一个独立临床-病理学实体看待，病理学上最需要与UIP相鉴别，早期研究，NSIP就可能包括在UIP之内NSIP病理特点：在增厚的肺泡壁内含有不同程度的炎症和纤维化，病灶可呈斑片状分布在时间上基本一致：不同部位的病变似乎都是由发生于一个狭窄的时间段内的损伤引起，并且共处于炎症-纤维化进程中的同一阶段；同一标本上见不到UIP的新老病灶共存的现象NSIP的特点：不同病例间，纤维化程度可有很大差异,根据炎症与纤维化比例将病人分三组:第一组：只有细胞性炎症而几乎没有纤维化者，约占NSIP一半；肺泡间隔内有明显的慢性炎症细胞浸润，细胞密集程度超过其他各型IPF。浸润细胞以淋巴细胞和浆细胞为主，肺泡结构变形不明显NSIP的病理特点：第二组：炎症与纤维化并存，约占40%该组可见胶原束和淋巴细胞及浆细胞互混杂，偶有成纤维细胞灶，但为数甚少各视野病变较均匀，见不到象蜂窝样变明显的结构重建第三组：以致密的间质胶原沉积为主缺乏炎症及活动性纤维化表现者，占10%左右病变给人的印象为陈旧的瘢痕组织而无

疾病活动的表现NSIP的临床特点

发病以中老年为主，平均52岁，多数病人>40岁，也有20岁以下发病起病方式呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年，最近报道的一组31例NSIP病人就诊时平均病程只有60天NSIP的临床表现：咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音，22~33%的病人有发热，杵状指少见，仅13%，与UIP正好相反NSIP的特点：Nagai等报道64例UIP无一发热，66%有杵状指部分NSIP病人伴有可能与病因相关的因素如结缔组织病、有机灰尘吸入及过去急性肺损伤史合并结缔组织病的病例，肺部表现可先于其他系统的症状NSIP对糖皮质激素的反应良好绝大部分病人症状能改善甚至完全缓解目前报道NSIP的死亡<6.5~11%死亡的都是伴有纤维化的病例BOOP的主要特征BOOP名称在1985年正式提出，并逐渐得到广泛接受病理学家早就注意到这组病人BOOP的主要特征:从细支气管到肺泡管内都有肉芽组织形成，肺泡腔内也可见到泡沫巨噬细胞，肺泡壁有轻度慢性炎症细胞浸润BOOP的主要特征BOOP样改变有多种病因，继发性BOOP中最常见是结缔组织病伴发病变找不到明确病因，则称为特发性BOOP病人年龄以40~60岁为多，通常病程1~6个月以内，部分患者发病时有类似流感的症状如发热、咽痛、浑身不适一般无杵状指。BOOP的主要特征病理学上有闭塞性细支气管炎，BOOP在肺功能检查时并无阻塞性通气功能障碍的表现特发性BOOP预后良好80%以上对糖皮质激素有反应少数可自行缓解，死亡率约10%IPF的病理学类型的意义对IPF的病理学类型的划分在很大程度上解释了长期以来观察到的IPF在临床表现和治疗反应及预后等方面的异质性IPF的临床特征与预后的因素提示较好预后的因素有：女性年轻患者,病程短呼吸困难和肺功能异常的程度较轻无低氧血症影像学检查以磨玻璃样变为主BALF中淋巴细胞增多以及组织学表现为细胞性炎症者IPF的临床特征与预后的因素按组织学的炎症-纤维化分级来判断预后最为准确组织学上以细胞丰富的活动性炎症为主，纤维化程度很轻（亦即早期病变）者对糖皮质激素反应较好，预后也相对较好明显纤维化而较少炎症表现（晚期或终末期病变）者治疗反应差，预后也差事实表明，按照组织病理学分型来判断预后比其他任何方法（包括按炎症-纤维化比例分级的方法）都更为准确IPF的临床特征与预后的因素细胞性炎症为主的病例之所以预后好很可能其中包含了DIP/RBILD，NSIP和BOOP的患者NSIP过去很可能包括在UIP中进行研究,以纤维化为主的病例则大部分为UIP以往曾有人认为UIP是由以细胞性炎症为主的病例发展而来的，或认为DIP是UIP的早期表现IPF的临床特征UIP的早期病变既不是间质的慢性炎症细胞浸润，也不是肺泡腔内的巨噬细胞聚集，而是成纤维细胞灶电子显微镜及免疫组化的研究表明:成纤维细胞灶是先前的急性肺损伤病灶的机化阶段NSIP也不是UIP的早期形式IPF的临床特征UIP的病例从以开始就表现出时间上的异质性NSIP不论是以细胞性炎症为主的第一组病人，还是以纤维化为主的第三组病人都表现出时间上的一致性IPF的临床特征新的组织病理学分类方法是1998年才正式提出的平时阅读文献时应注意，不同时期的研究中揑PF或揢IP等名词的实质含义可能有细微的差异过去IPF是一个临床概念，因此其中包含了如上数种病理学类型IPF的临床特征UIP是病理名称，用这名称是为

了

与DIP区别，UIP的普通只是说明DIP的特别UIP的含义与临床所称的IPF相同，也是一个笼统的称谓NSIP、DIP/RBILD和AIP在病程或预后与UIP有明显差异，不符合人们对IPF的一般印象越来越多的作者提倡将揑PF这一名称保留给UIP，而不宜囊括另外几种类型。高分辨CT近十余年来发展的技术普通CT相比主要有两处改进：通过薄层扫描（1~2mm）减少了影像叠加造成的图形模糊图形重建时采用高空间频率算法，减少了图像的光滑度，增加了空间分辨率，重建出来的图像结构清晰，边缘锐利高分辨CT高空间频率重建算法也使HRCT图像的噪音增加，为肺野上的许多星点状影，然而这并不影响对肺组织的观察标准HRCT扫描方案为：以1.5mm的层厚、20mm的间隔从肺尖到肺底进行扫描病人所接受辐射量只相当于拍6~8次普通胸片剂量高分辨CT以上两方面的改进，HRCT的图像几乎可与大体解剖学标本相媲美肺脏观察能达到次级肺小叶水平HRCT能清楚显示细小血管和支气管分支以及小叶间隔等细微结构，从而为间质性肺病的无创性诊断提供了一个有力手段高分辨CT

HRCT能发现胸片上尚未表现出来的早期病变判断肺组织是否正常方面也优于胸片HRCT的敏感性和特异性均明显高于普通胸片HRCT图像更易解读，具更高的可信度某些间质性肺病，HRCT表现比较特异，因而能据此做出诊断：结节病、外源性过敏性肺泡炎、朗罕细胞性组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病以及淋巴管炎样癌IPF在HRCT的基本改变磨玻璃样改变、不规则线状或网格状影、牵引性支气管或细支气管扩张、斑片状实变影、小结节影以及蜂窝样改变磨玻璃样变:均匀薄雾状的透光减低区，在此区域内的血管和支气管纹理并不被掩盖磨玻璃样改变体现肺泡间隔的增厚或气腔的部分充盈，其原因可是炎症细胞的浸润，亦可能由间质纤维化所致IPF在HRCT的基本改变当磨玻璃样改变区域内同时存在不规则线状影及牵引性支气管扩张时，肺泡壁的增厚含有纤维化的成分当磨玻璃样改变不伴牵引性支气管扩张时，所对应的病理改变通常就是细胞性炎症IPF在HRCT的基本改变牵引性支气管扩张为外周性支气管分支的不规则扩张，较少累及中心性支气管后者的软骨完整，受纤维疤痕组织牵拉外周支气管分支的管壁内岛状分布的软骨则难以抵抗外力的牵拉不规则线状影或网格状影反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化至于它是否提示病变的不可逆性尚有争议IPF在HRCT的基本改变片状实变影：原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致，肺泡腔内泡沫细胞的积聚，或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影小结节状影：由局部肺泡间隔明显增厚或肺泡腔被填塞的结果IPF在HRCT的基本改变蜂窝样改变:晚期纤维化表现，是肺泡结构严重破坏的结果，胸膜下区最明显病变不断进展，肺泡上皮与基底膜破坏，肺泡腔被炎症组织占据，肺泡间隔增厚纤维化并融合肺泡腔内纤维化组织又被增殖的Ⅱ型肺泡上皮重新覆盖，形成新的气腔结构这一肺泡反复塌陷-再组合过程的最终结果就是肉眼观察到的蜂窝样结构UIP在HRCT的特征双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变随诊HRCT可