水难溶性药物纳米粒的制备及固体分散体性质研究

水难溶性药物纳米粒的制备及固体分散体性质研究

固体分散体（sd）是指以固体为特征的分散系统。将药物高度分散到固体载体中形成的分散系统。无机纳米多孔吸附材料不仅具备传统固体分散体的诸多优点,更主要的是其纳米级的多种形态的孔道和巨大的吸附表面积给装载各类药物分子提供了有利条件。许多疗效可观的药物由于不良的溶解性而使应用受到限制,将这类药物负载在合适的载体上制成固体分散体,减小药物粒子的粒径可用于加速和增加水难溶性药物的溶出,从而有望提高该药物的生物利用度。纳米介孔(2~50nm)二氧化硅材料由于其良好的生物相容性、较高的孔隙率、较大的比表面积及较好的稳定性,作为药物载体的研究成为近几年研究的热点。人们可以通过各种载药方法将难溶性药物吸附在材料的表面及内部孔道中使药物分子以纳米级小粒子或非晶态存在,从而可提高药物的溶解度或溶出度。1比表面孔径分析方法DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市子华仪器有限公司),SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市英峪子华仪器厂),TDL-6A离心机(上海菲怡尔公司),扫描电子显微镜(德国ZEISS公司),箱式电阻炉(沈阳市节能电炉厂),SA3100比表面孔径分析仪(美国Beckmancoulter公司),AH-100D高压均质机(上海ATS工业系统有限公司),数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司)。正硅酸乙酯(tetraethylorthosilicate,TEOS,分析纯,天津市博迪化工有限公司),氨水(分析纯,天津市博迪化工有限公司),十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammoniumbromide,CTAB,含量质量分数不少于99.0%,天津市科密欧化学试剂有限公司),二氯甲烷(分析纯,天津市富宇精细化工有限公司),西洛他唑(cilostazol,CLT,义乌高等化学公司),十二烷基硫酸钠(分析纯,天津博迪化工股份有限公司)。2方法和结果2.1介绍了采用mca纳米颗粒顾问司的制备和性能2.1.1样品的合成和萃取以表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为胶束模板,将一定量的CTAB加入到去离子水中,在30℃水浴中搅拌20min使其完全溶解后,在搅拌下加入少量氢氧化钠,搅拌5min,缓慢滴入正硅酸乙酯(TEOS),继续搅拌15min后,向混合液中加入250mL去离子水,在30℃水浴中搅拌下反应24h。然后样品经离心,洗涤,样品经过离心后可采取两种方法除去表面活性剂以获得所需的孔道结构。第一种是高温煅烧法,使用马弗炉将样品从室温加热到550℃后,持续煅烧6h;第二种是酸液萃取,配制醋酸-乙醇(体积比为95∶5)的溶液,将样品加入到这种溶液中,水浴60℃搅拌6h后,离心,洗涤。相同操作反复进行3次,放入40℃烘箱干燥。2.1.2态表的表征采用扫描电镜对经煅烧制备的样品的外观形态进行表征。由电子扫描电镜图可以看到经煅烧所得的载体粒子外观大致为球形,粒子大小主要集中在200~250nm之间。2.2孔径分布的变化球状介孔二氧化硅规则的介孔结构和球型外貌的获得很大程度上取决于表面活性剂模板与无机硅源的投放比例。研究中选用4种CTAB、TEOS的质量比分别为0.10、0.25、0.50、0.65。采用氮气的吸附-脱附对所合成的样品形貌进行表征,结果如图2。图2可见曲线形状接近Ⅳ型吸附脱附等温线,说明所合成的样品具有典型的介孔(2~50nm)特征。当m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10、0.50、0.65时,等温曲线形态相似,(ps∶po)<0.4时斜率变化很大,主要为较小介孔的氮气吸附体积,(ps∶po)>0.4以后的趋于平缓,说明样品中大孔体积很小,且回滞环不明显,说明孔径分布均匀。孔径分布曲线中在3~4nm处出现尖峰,再次说明所制备的样品均具有均匀并且较窄的孔径分布。而当m(CTAB)∶m(TEOS)=0.25时,其等温曲线出现了明显的回滞环且在(ps∶po)>0.80之后仍有明显上升的趋势,说明样品中除介孔体积比较分散,这一点在其孔径分布曲线中也得到了印证。表1给出所制备的MSNn样品的孔结构参数,m(CTAB)∶m(TEOS)=0.65时,样品的BET(BrunauerEmmettTeller)比表面积最大,达到了1101.54m2·g-1,而m(CTAB)∶m(TEOS)=0.25时,其BET比表面积最小,为402.02m2·g-1,但由于不均一的孔径分布而导致其总的孔体积相对较大。其他比例制备的载体比表面积较大,比较适合下一步进行药物的吸附载药。同时考虑到后续步骤中要彻底除去表面活性剂,决定选用m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10的最小比例,来进行载体的制备。2.3比表面积及孔径分布选用m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10的比例,经酸萃取制备得到的MSN载体并对其进行比表面积分析,结果如图3所示,氮气吸附-解吸等温曲线中出现回滞环,孔径分布图中显示样品孔径峰出现在4nm左右,所得比表面积为464.77m2·g-1,孔体积为0.4897cm3·g-1。酸萃取表面活性剂获得的MSN载体的比表面积与煅烧法得到的载体相比有明显的下降,孔径分布也相对分散。2.4均质化对学说和分析的影响作为药用载体,其外观均匀化对控制给药剂量及标准化生产十分重要。为得到粒径大小均一的二氧化硅载体,采用高压均质法对载体进行匀化。选取10、20、30MPa3种压力对样品进行均质化。均质化后载体的外观形态如图4。由图4可见在10MPa压力下,载体的单分散程度和圆滑度得到了有效的提高,粒径的均匀度得到提高,但随着压力的增大,均质化的物理作用会破坏较大粒径载体的球状外形,使其由球状向不规则状转变,粒径均匀度也开始下降。研究中采用3种均质压力对MSN载体进行了匀化,图5中显示的是经30MPa均质化后MSN载体的比表面积分析曲线,由图可见,样品的氮气吸附解吸曲线形状及孔径分布曲线与未经均质化的样品(如图2)相比基本一致,仍具有较大比表面积(783.03m2·g-1)和4nm处均匀的孔径分布。这说明以均质机的作用在一定压力范围内不会破坏载体的内部孔道结构,经过均质化作用的载体样品的性质仍适合之后的吸附载药。2.5载体的制备采用溶剂挥干法进行载药,称取西洛他唑原料药3份各50mg置于3个干净的西林瓶中,分别加入4mL二氯甲烷溶解,然后按照质量比分别为1∶1、1∶2、1∶3的比例称取载体50、100、150mg依次放入西林瓶中密封,磁力搅拌24h。最后将西林瓶置于通风橱中敞口继续搅拌,室温下挥干溶剂,之后放入40℃烘箱中彻底烘干。2.5.1载体-孔道的吸附由图6中可见,载药前后载体的氮气吸附-解吸等温曲线和孔径分布曲线的对比情况。经过载药的过程,MSN载体吸附比表面积有了显著的下降,说明药物分子已经吸附到载体的孔道中,氮气吸附-解吸曲线的形状几乎没有改变,说明载体的孔道结构在载药过程中没有受到大的影响。孔径分布曲线在载药后的峰强度也大幅下降,辅助证明了,药物分子已负载到载体孔道中。2.5.2升温作用性质分析利用DSC分析对空白载体,原料药,药物与载药载体(质量比分别为1∶1、1∶2、1∶3)进行性质分析,升温范围0~300℃,升温速率10℃·min-1,差动量程40mW。结果见图7。由图7可见,西洛他唑原料药及载药载体均在161℃开始出现熔点峰,说明载药过程对西洛他唑在载体中的存在形式没有影响。2.6载药载体对药物溶出度的影响依据《中华人民共和国药典》2000年版2002年增补本内容中有关西洛他唑片的规定,选择质量分数为0.3%SDS的水溶液500mL为溶出介质,搅拌桨转速为75r·min-1,温度37.0℃。紫外检测波长为257nm。照《中华人民共和国药典》2010年版溶出度测定法(附录XC第一法)依法操作。在给定的时间取样5mL,过滤,同时补相同温度相同体积的介质,精密量取续滤液1mL,稀释适当的倍数,测定吸光度值;另称取西洛他唑微粉化原料药作为对比,同法测定。分别计算出每个样品在不同时间的药物溶出量。由图8中溶出曲线可见,20min时,西洛他唑原料药的溶出只有25%左右,不同比例的西洛他唑载药载体粉末的溶出度均有不同程度的提高,特别是而按照1比3比例进行载药的载药载体的60min累计溶出接近85%。说明MSN载体对模型药的溶出度产生了显著的积极影响