项目2、制药卫生

2023/10/151第二章

制药卫生2023/10/152学习目标：

1.掌握药剂卫生管理的意义和基本要求，药剂污染主要环节和预防措施；2.熟悉制剂生产过程卫生管理，常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法；3.了解制药环境卫生的要求和管理。第二章、制药卫生2023/10/153

第一节知识准备一、制药卫生（一）含义主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。包括：环境、工艺、厂房、人员卫生

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（二）卫生管理的重要性质量直接关系健康与生命制药工业现代化的基本要求实行GMP制度的基本保证；保证产品质量的基础；作为药剂生产和质量控制的依据之一

2023/10/155二、制剂卫生的基本要求制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。非无菌制剂微生物限度以《中国药典》的标准为依据。不同剂型不同要求：P12表2-1-1检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查

细菌总数≤20cfu/g，cfu是什么意思？是菌落形成单位每毫升菌液中含有多少单细胞！

无菌制剂和非无菌制剂（限菌制剂）2023/10/156三、制剂被污染的途径和措施

药物原料辅料制药器械

环境条件操作人员包装材料采取相应防菌措施？特别是无菌制剂2023/10/157GMP要求：非最终灭菌的口服溶液剂制备的暴露工序应至少控制在C级：最终灭菌的口服溶液剂、外用溶液剂制备的暴露工序应至少控制在D级。生产岗位：配液岗位、灌封岗位、质检岗位、包装岗位。口服液体制剂四、制剂制备环境2023/10/158

注射剂为无菌制剂非最终灭菌无菌制剂，控制在B级，局部A级洁净区制备；最终灭菌无菌制剂，控制在洁净度B级至C级洁净区制备。无菌制剂2023/10/159浸出药剂用作其他剂型原料时，制备没有级别要求（即中药前处理）浸出制剂2023/10/1510净化方法一般净化—初效滤过器中等净化--初、中效滤过器超净净化--初、中、高效滤过器洁净度标准（GMP）A,B,C,D级正压、洁净室等级高低依次相连、18～26℃、RH45～65%五、制剂净化技术2023/10/1511洁净室（区）空气洁净度级别表级别浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触碟（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级

1

1

1

1B级10555C级1005025－D级20010050－2023/10/1512洁净室的设计要求分为控制区（C区、D区）、洁净区（B区、A区）洁净室的基本布局

见录像：洁净室设计空气净化系统设计及要求2023/10/1513洁净室的设计空气净化系统设计及要求三级过滤装置初效→中效→高效二级过滤装置初效→中效局部净化----超净工作台2023/10/1514

意义：使药剂免受微生物污染而变质。

六、药剂的防腐与防腐剂2023/10/1515（一）液体药剂的防腐剂

能抑制微生物生长繁殖的物质。要求：用量小、无毒无刺激；药液中溶解度能达到抑菌的有效浓度。2023/10/1516（一）液体药剂的防腐剂

性质稳定，贮存时防腐效力不变，不与药物成分起反应无特殊气味，能对一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+、G－等）

常用防腐剂及正确使用方法

2023/10/1517(1)苯甲酸类

苯甲酸

苯甲酸钠抑菌力：

抑霉好

；

细菌、酵母菌弱应用范围：内服、外用、食品防腐机制：靠未解离分子抑菌，其离子几乎无抑菌作用2023/10/1518(1)苯甲酸类

pH影响

：最佳抑菌pH4以下。

pH，

解离度增大、防腐力降低抑菌浓度：pH4以下0.1％-0.25%pH50.5％水中溶解度：较差

~钠较好使用注意：不用于眼用制剂及注射剂2023/10/1519(2)对羟基苯甲酸类（尼泊金类）：应用形式：甲酯乙酯丙酯丁酯抑菌力：抑霉、酵母菌强、细菌弱应用范围：内服、食品；糖浆剂好防腐机制：靠未解离分子2023/10/1520pH影响：pH4－7酸性>中性>碱性抑菌浓度：0.01％-0.25%

几种酯可合并配用水中溶解度：较差

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七、药剂灭菌技术一、基本概念二、物理灭菌技术三、化学灭菌技术四、无菌操作技术

2023/10/1522消毒：用物理或化学方法将病原微生物杀死防腐（抑菌）：用低温或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖。无菌：指没有活的微生物存在

有关概念：

2023/10/1523有关概念：

灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌和非致病的微生物、细菌的芽孢全部杀死的操作。2023/10/1524灭菌原则：以完全杀死芽胞为标准要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。

2023/10/1525灭菌法灭菌法以杀灭芽孢为准灭菌、消毒、防腐物理灭菌法----干热灭菌法、湿热灭菌法、

射线灭菌法、滤过灭菌法化学灭菌法----气体灭菌法、化学药剂杀菌法

无菌操作法2023/10/1526物理灭菌法----干热灭菌法高温→原生质凝固或变性→酶系统失活→灭菌火焰灭菌法----耐火焰材质、金属、玻璃等干热空气灭菌法耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等2023/10/1527物理灭菌法----干热灭菌法干热空气灭菌法

140℃3-5小时、

160～170℃2-4小时

180～200℃0.5--1小时空安瓿置密盖金属盒中，2000C,45分钟缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药品2023/10/1528物理灭菌法----湿热灭菌法

应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法2023/10/1529物理灭菌法----湿热灭菌法热压灭菌法在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。115℃，67kPa，30分钟121℃，97.0kPa，20分钟126℃，139kPa，15分钟热压灭菌器操作方法2023/10/1530物理灭菌法—热压灭菌法热压灭菌器操作注意事项：①采用饱和蒸汽②排尽空气③药液达到规定温度再开始计时④避免压力骤降2023/10/1531湿热灭菌法—热压灭菌法热压灭菌器操作注意事项：⑤灭菌时间充分可适当延长⑥采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性2023/10/1532蒸汽的性质

湿饱和蒸汽饱和蒸汽含热量高、穿透力强、灭菌效力高过热蒸汽不饱和蒸汽2023/10/1533物理灭菌法—湿热灭菌法流通蒸汽灭菌法常压下用100℃流通蒸汽加热30-60分钟灭菌非可靠，不耐高热制剂煮沸灭菌法将待灭菌物品放入水中煮沸30—60分钟效果较差，需加抑菌剂低温间歇灭菌法2023/10/1534物理灭菌法—射线灭菌法辐射灭菌法

γ–射线，2.5×104Gy