第十三章-药品的临床研究

第十三章

药品的临床研究

在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。一、临床试验（ClinicalTrial）的定义二、新药临床研究的基本条件

（一）新药临床研究的申报与批准1、临床前药学、药理学及毒理学研究2、国家食品药品监督管理局审批3、医学伦理委员会审批4、国家药品临床研究基地进行临床研究二、新药临床研究的基本条件

（二）临床试验单位及研究人员应具备的条件:

国家药品临床研究基地。临床试验单位：具有较好的医疗条件及药效、毒效检测条件。

研究人员：经过正规训练、具有较丰富临床经验及科研能力并经过临床药理学训练。三、药物临床研究必须遵循的原则

（一）必须完成临床前研究（二）必须经国家食品药品监督管理局批准（三）临床研究单位必须是国家临床研究基地（四）必须有完整的、详细的临床研究计划（五）必须经医学伦理委员会（EthicsCommittee）批准（六）受试者选择必须严格遵循有关规定（七）必须经受试者签署知情同意书（InformedConsentForm）（八）必须遵循受试者志愿的原则

药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。（一）临床试验(Clinicaltrial)1、Ⅰ期临床试验(phaseⅠclinicaltrial)观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学。

2、Ⅱ期临床试验(phaseⅠⅡⅢⅣclinicaltrial)初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。3、Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinicaltrial)验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。4、Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinicaltrial)考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。四、药物临床研究分类与要求药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。（二）生物等效性试验通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较，来评价受试制剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。四、药物临床研究分类与要求（一）目的研究人对新药的耐受程度，提出新药安全的给药方案。（二）内容1、人体耐受性试验：观察人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应2、人体药代动力学研究：研究新药的吸收、分布及消除的规律五、Ⅰ期临床试验（三）设计与方法1、人体耐受性试验（1）受试对象:健康志愿者（特殊情况病人）♀♂各半，18~45y（2）剂量设计及试验分组1）初始剂量的确定BlackWell法：≯敏感动物LD50的1/600或MED的1/60改良Blackwell法：二种动物LD50的1/600及二种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，四者中取其最低量Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1~2%及同类药物临床治疗量的1/10五、Ⅰ期临床试验五、Ⅰ期临床试验2）最大剂量的确定：同类药或结构接近药单次最大量或动物长毒中引起症状或脏器可逆性损害的1/10，或动物最大耐受量的1/5～1/23）试验分组及剂量递增：非抗癌药：早期剂量递增较快，组距较大，逐步剂距缩小。4~6个组。低剂量2-3人/组，接近治疗量6-8人/组抗癌药：在肝肾功能健全的晚期肿瘤病人所用剂量无明显疗效（早期的剂量组），尽可能缩短周期及减少受试者人数，抗癌药耐受性试验改良Fibonacci法：组剂量1st1/10小鼠LD102nd1st组剂量×（1+1）3rd2nd组剂量×（1+0.67)4th3rd组剂量×（1+0.5)……直至50%受试者WHOⅡ级毒性，或≤20%受试者发生Ⅲ级毒性反应时才给终止试验。（3）给药途径（4）观察指标（5）耐受性试验评价中的问题设置安慰剂组（？）

统计学分析应与临床实际相结合：差异显著与正常值范围的矛盾。量效关系。（三）设计与方法2、人体药代动力学研究（1）受试对象：♀♂各半，18~45y，8-12人/组（2）给药途径与剂量：与Ⅱ期临床一致，≥3个剂量组（3）分析方法（4）样本采集时间点的设计（5）药代动力学参数的计算（6）结果的分析与评价五、Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验设计原则：（一）明确研究目的Ⅱ期目的：初步详细考察疗效、适应症和不良反应，与已知药比较，找出最佳方案(剂量、次数)Ⅲ期：三个以上临床单位进行较大量病人观察明确研究目的:一次Ⅱ期试验,仅解决1~2个问题（二）设计的四性原则:代表性(Representativeness)重复性(Replication)随机性(Randomization)合理性(Rationallity)二、常用设计方案（一）随机对照试验（RCT）随机分组（二）配对设计(1)异体配对：预后因素(2)自身配对：前后对照，对照部位，间歇期为药物的5个T1/2常用设计方案（三）交叉设计（四）撤药研究观察长期服药在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必要终身服药、确定并排除致病因素等。（五）多中心研究公认的Ⅱ期临床试验的基本方法由一位主要研究者(investigater)总负责，多位研究者参与。同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。统一随机分组、诊断、治疗、判断标准，质控

三、试验方案主要项目及其设计要求：（一）受试者的选择