第十四章药物制剂设计

第十四章

药物制剂的设计1本章内容：概述制剂设计的基础药物制剂处方设计前工作新药制剂的研究与申报2第一节概述药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。3药物制剂设计包括以下内容：处方前研究工作：对药物的理化性质、药理学、药动学等有一个全面认识。选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要确定给药途径和剂型。选择合适的辅料或添加剂。优化处方和制备工艺。4第二节制剂设计的基础给药途径和剂型的确定制剂设计的基本原则制剂的剂型与药物吸收制剂的评价和生物利用度5一

给药途径和剂型的确定（一）临床用药的目的及给药途径和剂型的确定

疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同对制剂有不同的要求61口服给药的要求：胃肠道吸收良好：即良好的崩解、分散、溶出性能和吸收避免对胃肠道刺激克服首过效应具有良好的外部特征：如芳香气味、味觉、大小及给药方法。适于特殊人群：老人和儿童常有吞咽困难，选择液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。72注射给药的要求根据药物性质与临床要求选用溶液型、混悬型、乳剂。无菌、无热原，刺激性小。需长期注射给药时可采用缓释注射剂。对溶液中不稳定的药物制成冻干粉针或无菌粉末。8皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。3.皮肤或粘膜部位给药9（二）药物的理化性质及给药途径和

剂型的确定药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺10对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。1.溶解度11外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。2.稳定性12二、制剂设计的基本原则良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：13药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：安全性：药物制剂的设计应提高药物治疗的安全性，降低刺激性和毒副作用。有效性：药物的有效性不仅与给药途径有关，也与剂型和剂量有关。可控性：体现在制剂质量的可预知性与重复性。稳定性：包括物理、化学和生物学稳定性。顺应性：指病人与医护人员对所用药物的接受程度。14药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。三制剂的剂型与药物吸收15（一）固体制剂与药物吸收：固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。16同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。17（二）液体制剂与药物吸收溶液型制剂没有溶出过程，吸收较快混悬型与乳剂存在溶出过程，粒子越小，溶出越快，吸收也越快。液体制剂的黏度影响药物吸收。眼用制剂则黏度增高，吸收增多。18（三）皮肤、粘膜给药制剂与吸收。药物通过生物膜的被动扩散与药物的脂溶性有密切联系。分子量大，扩散阻力大，扩散速率慢，>1000,考虑加促透剂不同粘膜吸收速率不一样。19四、制剂的评价与生物利用度对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。1.毒理学评价包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。202.药效学评价根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。213.药物动力学与生物利用度药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。22第三节药物制剂处方设计前工作一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。一、任务和要求23处方前工作的主要任务：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药物与普通辅料间的相互作用。24二、文献检索1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等3、期刊检索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,

IPA,CA,中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。4、书刊检索：5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、专利检索：25（一）溶解度和pKa（二）分配系数（三）熔点和多晶型（四）吸湿性（五）粉体学性质三、药物理化性质测定26不论何种途径给药，药物必须处于溶解状态才能吸收。溶解度决定药物能否制成注射剂或液体制剂。解离常数对药物的溶解性和吸收十分重要，因为大多数药物是有机的弱酸或弱碱，在不同的pH下溶解度不同，溶解后存在的形式也不同。pKa可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐提高制剂稳定性。

（一）溶解度和pKa27药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性药物

pH=pKa+log[A-]/[HA]

弱碱性药物

pH=pKa+log[B]/[BH+]

28pKa和溶解度的测定:pKa通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/LHCl以及pH7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。29（二）分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。P=在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度30分配系数的测定：用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则：P=C2V2/M如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。31（三）熔点和多晶型多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。32具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。33（四）吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的湿度的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。

34（五）粉体学性质药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。35（六）药物的生物利用度和体内动力学参数药物制剂的剂型因素可影响药物的吸收和药