第十章-新农药研究与开发

第七讲新农药研究与开发第七讲主要内容一、化学合成与工艺研究二、生物筛选与作用机理三、农药安全评价四、农药管理与农药登记一、化学合成与工艺研究1、先导化合物的发现和优化先导化合物：是指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物。一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，经过结构优化，开发出受专利保护的新农药品种。（1）发现途径

经验筛选

直接针对有害生物，活体筛选供试化合物的可能活性。发展趋势：具有新颖化学结构的化合物，特别是：A.在分子中引入F、Si、Sn等原子和基团。B.新型杂环化合物，结构多种多样，潜力很大。优点：思路广，发现新颖结构及新型生物活性的机会较多。缺点：工作量大，相对成功率很低，越来越困难。

类推合成即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，合成“模仿分子”（me-toomolecules）。磺酰脲类除草剂三唑类杀菌剂有机磷类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂③天然产物模型即从天然存在的化学品中获得具有生物活性的先导化合物。沙蚕毒素：杀螟丹、杀虫双、杀虫丹、杀虫磺、杀虫环等。拟除虫菊酯类毒扁豆碱：氨基甲酸酯类嘧菌酯溴虫腈④生物合理设计以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为研究模型，设计合成干扰作用机制的化合物，从中筛选先导化合物，进行结构优化开发.以杀虫剂为例：第一步：研究目标昆虫的某一生化途径；第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制；第三步：根据研究清楚的靶标，人为地设计这种酶的抑制剂，合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂。(2)小试研究和中试研究小试中的化学合成及工艺研究内容：⑴选择合成路线。⑵合成条件优化。⑶测定和合成反应有关的理化数据，为设备选型及进一步的工业性试验提供依据。⑷制定原料、中间体、产品的分析方法。⑸进行物料能量衡算，初步评价其经济效益。⑹提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价。中试研究内容⑴验证小试结果。⑵根据工程放大需要，建立一定规模的中间试验装置，考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制定过程控制方案。⑶主要设备材质选择和设备选型。⑷较长周期稳定和连续运转。⑸三废治理方案。⑹原材料、中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准。⑺产品应用研究。⑻中试技术及中间评价。⑼基础设计与最终评价。二、生物筛选与作用机理1、生物筛选的意义2、筛选生物材料3、筛选方法4、作用方式和作用机理研究1、生物筛选的意义（1）生物筛选biologicalscreening概念：采取一定的可重复的方法和步骤，用一定剂量的候选化合物处理供试生物材料，根据供试生物材料的反应并经过特定的统计分析后，选出有效化合物供进一步商品化开发，或作为先导化合物进一步研究。（2）生物筛选意义①筛选发现先导化合物，必须依赖生物筛选提供的各化合物的生物活性信息；②先导优化及分子设计，特别是构效关系（QSAR）研究必须依赖生物筛选提供定量活性资料；③评价是否有商品化开发价值必须依赖生物筛选结果；④可提供毒理学数据。2、供筛选的生物材料(1)生物筛选模式定向筛选：有预定目标，针对特定有害生物进行筛选。广泛筛选：又称普筛，没有限定和预期目标的筛选。(2)选择原则：①室内饲养繁殖技术简便快速，保证全年大量供应，不受季节性限制。②广泛发生，为害主要，经济意义重要，分类代表性。3、筛选方法（1）初筛：A.杀虫活性初筛方法a.饲料混毒法;b.叶片浸药饲虫法;c.点滴法；d.药液浸虫法B.杀菌活性初筛方法a.抑制菌丝生长速率法，b.抑制孢子萌发法，c、抑菌圈法C.除草剂活性初筛a、水琼脂培养基法，b、小麦去胚乳法(2)复筛一般5个浓度，求LD50、LC50或ED50、EC50和常用商品农药对照，评价是否可进入田间小区试验(3)田间小区药效试验影响药效的因素：①药剂；②生物；③环境条件。4、作用方式和作用机理研究（1）了解主要作用方式的意义：选用正确的生物筛选方法商品农药施药技术效果评价等。（2）关于作用机理开发工作的后期。三、农药安全评价1、农药卫生毒理安全评价第一阶段：急性毒性试验急性经口毒性LD50试验：急性经皮毒性LD50试验；急性吸入毒性试验（适用于挥发性液体或可升华固体化合物）；眼刺激试验；皮肤刺激试验及皮肤致敏试验。三、农药安全评价1、农药卫生毒理安全评价第二阶段：亚急性毒性试验蓄积毒性试验;原核细胞基因突变试验及Ames（鼠伤寒沙门氏菌回复突变）试验；体细胞、骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析任选一项。生殖细胞：睾丸细胞染色体畸变分析或显性致死试验任选一项。亚急性毒性试验对动物的染毒时间一般为14~28d。第三阶段：亚慢性毒性试验。包括90d的经口实验；21天经皮试验；21d或28d吸入试验；迟发性神经毒性试验；两代繁殖试验；致畸试验和代谢试验。第四阶段：慢性毒性试验。大鼠2年喂养试验，或小鼠1.5年喂养试验。2、农药环境安全评价（1）环境行为供试化合物在环境中发生的各种物理和