消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测

消化道肿瘤个体化治疗第四军医大学唐都医院消化内科张明鑫不同疾病类别药物反应率比较CancerTypeBreastLung-Non-SmallcellColonEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months20-30%4-6months6-9months25-35%6-8months12-16months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4months6-9months不同肿瘤类别药物疗效比较药物不良反应(ADR)严重占据全球主要死亡原因第4-6位我国因药物不良反应住院人数250万/年因药物不良反应死亡人数约20万/年如何完善现行医学模式？补充模式（即个性化医学模式）应运而生：

利用个人基因、蛋白和内环境信息来预防、诊断或者治疗疾病。--美国国家肿瘤中心

病人---分子诊断---目标药个体化治疗有效无害有效有害无效无害无效有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合治疗疾病严重程度

时间选药确诊换药再换药个体化治疗的优势适合的药物疗效监测确诊+靶标检测传统治疗个体化治疗“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”SirWilliamOsler(1849-1919)疾病的早发现，早诊断更有效进行治疗选择最佳治疗方案降低药品不良反应增加病人治疗的依从性改进药靶选择，有利于新药物发现降低临床试验中的成本、研究时间和失败率以预防为重点的转变减少整体的医疗成本个体化治疗的意义靶标技术样本个体化的挑战与策略靶标技术样本个体化的挑战与策略NEnglJMed.2008;359:1757-1765.结直肠癌KRAS野生型—西妥昔单抗治疗获益显著结直肠癌BRAF野生型—西妥昔单抗治疗获益显著JClinOncol.2008;26:5705-5712.结直肠癌PI3K野生型—西妥昔单抗治疗获益显著CancerRes.2009;69(5):1851-1857.KRAStestingMutationrate41·2%PIK.E20.

testingMutationrateinKRAS/BRAF/NRASwild-type3·1%BRAFtestingMutationrateinKRASwild-type7·2%NRAStestingMutationrateinKRAS/BRAFwild-type4·8%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62结直肠癌患者基因突变检测与Erbitex(爱必妥)的疗效RR:41.2%CkitE11/E9突变的GIST患者接受伊马替尼靶向药物治疗获益显著HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗疗效显著Lancet.2010;376:687–97HER2扩增胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，中位生存期达到13.8个月，HER2高倍扩增患者甚至达到16个月。靶向药物相关靶标靶向药物肿瘤类型检测项目指标最佳疗效分型疗效西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）结直肠癌KRAS体细胞突变检测（2,3外显子突变）突变KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的疗效最佳无效野生有效BRAF体细胞突变检测（15外显子突变,T1799A）突变无效野生有效PI3K体细胞突变检测(9,20外显子突变)突变无效野生有效伊马替尼（格列卫）胃肠间质瘤C-Kit体细胞突变检测(9外显子突变)突变C-kit第11外显子突变/PDGFRA突变的疗效最佳无效野生有效C-Kit体细胞突变检测(11外显子突变)突变有效野生无效PDGFRA体细胞突变检测(D842V)突变有效野生无效曲妥珠单抗（赫赛汀）胃癌HER2、PTEN基因表达量检测高HER2表达水平高/PTEN表达水平高的疗效佳有效低无效PI3K基因体细胞突变检测野生PI3K野生的疗效最佳有效突变无效TYMS胸苷酸合成酶DNA合成5-FUTYMS与氟类药物TYMS低表达—接受含氟类辅助化疗获益显著JClinOncol.2001;19:4298-4304.ERCC1与铂类药物铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大与ERCC1高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗具有更显著的生存获益JClinOncol.2001;19:4298-4304.ERCC1与铂类药物JClinOncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1突变—伊立替康主要毒性作用显著Cancer.2008;112:1932–1940.UGT1A1突变—伊立替康主要毒性作用显著2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。微管蛋白

抗微管类细胞分裂TUBB3TUBB3与抗微管类药物MolCancerTher.2005Dec;4(12):2001-7.TUBB3低表达的胃癌接受含紫杉醇治疗获益显著Progression-freesurvivalcurvesoverallsurvivalcurves核糖核苷酸还原酶(RR)

吉西他滨阻断DNA合成RRM1RRM1与吉西他滨RRM1低表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗获益显著化疗药物相关靶标药物检测项目指标内容疗效氟尿嘧啶类TYMS基因表达量检测高疗效差低好铂类ERCC1基因表达量检测高疗效差低好紫杉类TUBB3基因表达量检测高疗效差低好吉西他滨RRM1基因表达量检测高疗效差低好伊立替康UGT1A1基因多态性检测突变型疗效毒副作用大野生型小微卫星是一种短的串联重复序列或简单重复序列，是一种重要的分子遗传标记，能较好地反映物种的遗传结构和遗传多样性变化。微卫星不稳定（MicrosatalliteInstability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，微卫星位点的重复单位的数目不同。MSI检测大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI的结直肠癌相比，携带有MSI的结直肠癌其预后较好，并且二者药物反应也不一样。根据MSI表达的高低,结直肠癌可分为：1