第1章 毒理学绪论

毒理学基础山东大学毒理学研究所宋福永fysong3707@第一章毒理学绪论毒理学概述毒理学简史毒理学的研究方法2023/10/152主要内容第一节毒理学概述一、毒理学(toxicology)的概念传统毒理学：研究外源化学物对生物机体的损害作用以及损害作用机制。研究对象：外源化学物.现代毒理学：研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。研究对象：外源性化学、物理和生物因素。2023/10/153现代毒理学的研究对象化学因素:环境化学物、药物、食品添加剂等；物理因素：如电离辐射；生物因素：如生物毒素、机体产生的氧自由基等活性中间产物。二、毒理学的研究领域

毒理学的研究领域主要包括3个方面：描述毒理学：descriptivetoxicology机制毒理学：mechanistictoxicology管理毒理学：regulatorytoxicology

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RiskAssessment描述毒理学描述毒理学:采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。描述毒理学的研究资料可以用于两个方面：进行毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供信息。药品、食品添加剂：主要是对人类的影响；工业化学品如杀虫剂、除草剂等：还要研究它们对野生动植物以及对整个生态环境的潜在影响。为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。机制毒理学机制毒理学：研究化学物对生物体产生毒作用的细胞、生化和分子机制。机制毒理学的研究资料可以用于以下方面：证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作用。(有机磷农药与乙酰胆碱酯酶)验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。(糖精与膀胱癌)设计生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。(反应停事件)

海豹肢畸形儿2023/10/158反应停事件沙利度胺1956年在德国上市，广泛用作镇静剂及预防妊娠性呕吐，到1959年仅联邦德国就有100万人服用。从1960年开始，人们陆续发现了数以万计的海豹短肢畸形婴儿。后来证实与母亲怀孕期间服用反应停有关。1962年该药被禁用。机制毒理学研究：反应停能够干扰血管生成基因的表达。美国FDA于1998年批准使用，目前应用于感染性疾病如麻风、AIDS,以及肿瘤等。2023/10/159管理毒理学管理毒理学：根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。如SFDA、环保部、公安部、农业部等。毒理学的主要分支目前的发展趋势是从高度综合到高度分化.根据研究对象的不同，毒理学分化为药物毒理学、食品毒理学、环境毒理学、临床毒理学等。根据毒物作用的靶器官，毒理学分化为血液毒理学、呼吸毒理学、生殖毒理学、神经毒理学等；以机制研究为基础的毒理学形成了许多交叉学科，如分子毒理学、遗传毒理学、细胞毒理学等；卫生毒理学(HealthToxicology)概念:与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支的总称，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等。卫生毒理学的目的：研究外源化学物的毒性和产生毒作用的条件，阐明剂量-反应关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。2023/10/15122023/10/1513第二节毒理学发展简史/historyoftox/index.php毒理学的3个发展阶段古代与中世纪毒理学启蒙时代毒理学现代毒理学2023/10/1514古代与中世纪毒理学毒理学的历史悠久，最早起源于对毒物和中毒的研究。毒理学（toxicology）一词源于希腊文字“toxikon”，是指发射毒箭的弓或者用来浸泡箭头的毒物。2023/10/1515古代中国公元前2735年或2696年，中医之父-神农“尝百草，一日而遇七十毒”。编辑4卷“本草经”典籍，记录了有毒植物、药用植物365种以及药物265种如碘、箭毒、鸦片、大麻、大黄等，并描述了它们的作用及相应的解毒剂。1423年，明朝周满船队的放射事件。澳大利亚伽比鲁漫游者矿区是世界最大的铀235储存地之一，铅是铀235自然衰减物。由于采铅，周满舰队的死亡率为90%。2023/10/1516古埃及、古希腊及古罗马古埃及：关于毒物与解毒剂的著作（公元前1553-1500年），由德国古埃及学家Ebers发现的Ebers文稿，记录700种药物和毒物。古希腊：Theophrastus（公元前370-286年）的著作《理论植物学》和《植物学史》，被认为是食品毒理学奠基人；Mithridates六世（公元前120-63年）:被认为是系统研究人体毒物第一人，临床毒理学的创始人；Mithridatic：万能解毒剂。古罗马：Petrus(1250-1316)的“关于中毒”一书，列出所有已知毒物的中毒症状和解毒方法，共出版14次。在中世纪末期和文艺复兴时期中毒的艺术被推向了顶峰，常用于政治谋杀。2023/10/1517启蒙时代毒理学16世纪瑞士医生Paracelsus(1493-1541)：Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.-Paracelsus所有物质都是毒物，没有任何非毒物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，剂量使一个物质变成毒物。这一观点首次认识到剂量反应关系，为现代毒理学的发展奠定了基石。2023/10/1518启蒙时代毒理学意大利内科医生Fontana(1720-1805)进一步发展了靶器官毒性概念，提出中毒是由于毒物作用于特殊器官的结果。西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第1个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。Magendie研究了依米丁、士的宁和箭毒的作用机制；其弟子Bernard还对CO中毒机制进行了研究，认为CO与血红蛋白的不可逆结合而导致机体缺氧是CO中毒的原因。这是机制毒理学的开始.2023/10/1519

启蒙时代毒理学相对古代中世纪毒理学的进步。古代中世纪毒理学主要对毒物的毒性进行描述，知识主要来源于经验的积累，多为感性认识。即描述毒理学；启蒙时代毒理学：主动地去研究鉴定毒性（描述毒理学），同时对中毒本质即中毒机制进行探讨（机制毒理学）。2023/10/1520现代毒理学二十世纪初是现代毒理学发展的标志，尤其是二战时期毒理学得到快速发展。1906年U.S.FoodandDrugAdministration（FDA）成立。1920年代，美国的禁酒运动使科学家开始神经毒理学研究，发现三邻甲苯磷酸酯（TOCP）、甲醇是神经毒物；1937年，美国发生引起急性肾衰竭的“磺胺事件”，造成358人中毒，107人死亡，原因是增溶剂二甘醇的毒性所造成的。1938年美国通过《联邦食品、药品和化妆品法案》。2023/10/15211939年，瑞士科学家Müller合成了DDT杀虫剂，从此广泛应用，直到1972