第七章 多基因遗传病15-10-13

第七章多基因遗传病PolygenicinheritancedisordersMultifactorialinheritanceComplexdisordersMultifactorialinheritance

多基因遗传的阈值模型多基因病的遗传特点和再显风险的估计多基因遗传病的研究方法DefinitionofMF遗传因素与环境因素共同作用。其中遗传因素由多个基因决定，环境因素为该病的诱发因素。Multifactorialorpolygenicinheriteddisordersresultfromacombinationofgeneticandenvironmentalfactors.Featuresofpolygenes等显性(co-dominant)不连锁性(non-linkage)微效基因(minorgene)累加效应(additiveeffect)主基因(majorgene)效应ClassificationofMFCommondiseases(常见病)diabetesmellitus,hypertension,schizophrenia,pepticulcer,asthma…Congenitalmalformations(先天畸形)cleftlip,cleftpalate,neuraltubedefects,congenitalheartdisease,anencephaly…中国心血管病2009报告中国心血管病人至少有2.3亿，高血压患者两亿，脑卒中患者700万，心肌梗死患者200万，心力衰竭患者420万，先心病患者200万，平均每10个成年人中就有两个人患心血管病。该报告还预估我国每年心血管病死亡人数大约在300万人，平均每10秒就有1人死于心血管病。

CongenitalmalformationQualitativetraits（质量性状）属交替性状变异，呈双峰或三峰性，表现为有或无，符合Mendel遗传规律，子代发生率为1/2或1/4。Quantitativetraits(数量性状)属连续性状变异，呈正态分布，单峰性，不符合Mendel遗传规律，子代发生率为1%～10%。Pedigreeofafamilywithretinitispigmentosa（色素沉着性视网膜炎）duetodigenicinheritance.Peripherin(外周蛋白)locusatfirstline.ROM1locusatsecondline.Filledsymbolsareaffected.+:normal;mut:mutantallele.Hirschsprung‘sdisease,orcongenitalaganglionicmegacolon.Trigenicormoregenicinheritance?Normaldistributionmodel(正态分布阈值模型)血压高低与多基因遗传血压高低的正态分布阈值模型假设三对不连锁的等位基因决定血压高低：A1、

A2;B1、

B2;C1、

C2

每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。

A1A2;B1B2;C1C2的基因频率都是1/2。假设标号1的基因使血压偏低，而标号2的基因使血压偏高。三对非连锁基因的频数分布Environmentalfactors如饮食结构、工作或学习压力、心情好坏。这三对环境因素随机组合的结果，其相应频数组成柱形图，同样可连成一条接近正态分布的曲线。遗传因素和环境条件二者组合，使数量性状的表现型出现数量级差，其分布接近于正态分布曲线。GeneticfactorsandenvironmentalfactorsGE+Normaldistribution血压变化正态分布的特征均数：x=∑xi/n标准差：s=√∑(xi–x)2/n面积与均数、标准差的关系：用曲线下的面积表示。正态分布曲线下的面积、均数与标准差之间的关系SomeconceptsofMFSusceptibility(易感性)

由遗传素质决定一个个体得多基因遗传病的风险称为易感性。如高血压。Liability(易患性)

一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险称为易患性。如高血压。Threshold(阈值)

由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度称为阈值。Heritability（遗传度/力）遗传因素即致病基因在决定某种疾病表现型中所起作用的大小，被称为遗传度或遗传力。用H或h2表示。Falconer公式（群体与亲属发病率）Holzinger公式（双生子法）FalconerformulaFalconer公式（1965）：群体与亲属发病率

h2=b/kb=(Xg－Xr)/age.g.先天性房间隔缺损：

qg=0.1%,qr=3.3%,k=½查表得：

b=(Xg－

Xr)/ag

=(3.090－

1.838)/3.367=0.37h2=b/k=0.37/0.5=0.74=74%群体易患性曲线患者一级亲属易患性曲线Falconerformula对照组公式：已知肾结石qr=0.025,qc=0.004,求遗传度？

b=p(Xc－

Xr)/ac,查表得:

p=1－

qc=0.996

b=0.233

h2=b/k=0.233/0.5=0.466HolzingerformulaHolzinger公式/双生子法（1929）躁狂抑郁性精神病：单卵一致率67%，二卵一致率5%，求遗传度？

H=（单卵双生一致率－二卵双生一致率）/（1－二卵双生一致率）

=(0.67－

0.05)/(1－

0.05)=0.6526=65.26%HeritabilityinsomeMFD疾病与畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4~820~3062强直性脊柱炎0.2男患7,女患2701型糖尿病0.22~5752型糖尿病2~335冠心病2.5735无脑儿0.2260唇裂+腭裂0.17476Significanceofheritability仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小。是一个群体概念，对个人没有意义。是针对特定人群，特定环境来说的,对其他环境和人群没有意义。多基因遗传病的遗传特点发病与性别无关；受多对易感基