非营养物质代谢（肝的生物化学） 完整版

第一节生物转化第二节分泌作用（分泌胆汁酸等）第三节血红素的生物合成第四节排泄作用（排泄胆红素等）非营养物质代谢内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质生物转化：机体对非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程第一节生物转化生物氧化：营养物质的分解代谢化学反应第一相：氧化、还原、水解反应第二相：结合反应（一）氧化反应１.加单氧酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加单氧酶细胞色素P450（CYP）加单氧酶30余种CYP基因。分5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。又可进一步分为A、B、C等亚族。VD3羟化成1,25,-(OH)2VD3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用体内的羟化反应黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素毒性增加DNA-鸟嘌呤环曲霉素与DNA的结合产物毒性增加台湾妇女中暴露于没有通风设备的烹调油烟，也许是引起肺癌的一个重要因素。----IntJEpidemiology,1997,26:24烹调油烟与肺癌2.单胺氧化酶RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O胺类---氧化脱氨---醛三甲胺(TMA)-N-氧化物（TMAO）通路与必血管病NATUREREVIEWS,2018,16:171

肠道菌影响TMAO的产生，厚壁菌高者产TMAO多Mol.Nutr.FoodRes.61,1,2017,1600324左旋肉碱胆碱卵磷脂3.脱氢酶长期饮酒：诱导乙醇P450单加氧酶，消耗O2和NADPH，促进脂质过氧化，损伤肝细胞。E399由谷酰胺酸突变成赖氨酸（+电荷）NAD+无法与酶结合突变酒精代谢抑制糖异生乙醇对肝影响：葡萄糖、脂肪酸分解，乳酸异生减少；脂肪合成增加。酒精毒性大量饮酒NAD+/NADH脂肪酸氧化甘油三酯合成脂肪肝—酒精生肝炎—酒精生肝硬化“一滴也别喝！”Alcoholuseandburdenfor195countriesandterritories,1990-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016[J].TheLancet,2018全球每年3200多万死亡者，喝酒直接致280万！中国每年70万（65万男性）！“喝酒对健康有益，这个多年来被深信的观点，是时候被改写了。本次研究的结果证明，没有所谓的适量饮酒有益健康一说，而这一结论，几乎和目前所有的健康指南都大相径庭。”（二）还原（三）水解2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)1.葡萄糖醛酸结合反应（四）第二相----结合反应葡萄糖醛酸基转移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷2.硫酸结合3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.乙酰化4.谷胱甘肽结合５.甲基化甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甘氨酸结合意义增加水溶性和极性，易于排出活性降低（毒性降低）有些升高特点1.连续性2.多样性

3.解毒与致毒的双重性三、影响因素1.年龄、性别、疾病新生儿：葡萄糖醛酸转移酶（UGT）出生后生成，8周达成人水平。氯霉素+UGT-----氯霉素中毒（灰婴综合症）胆红素+UGT-----老年人：肝血流量、肾清除速率下降-----药物清除下降女性：醇脱氢酶高----乙醛产生快肝病者：加氧酶、UGT低，肝血流量低-药物积蓄中毒2.遗传因素药物代谢酶的多态性，决定了患者对药物有利、有害、甚至是致命的反应临床重要：CYP，S-甲基转移酶，N-乙酰转移酶传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337有效又无毒副反应有效但有一定的不良反应无效也无害用药后不但没有效果，反而有比较严重的毒副反应皆大欢喜药物进入人体----四种结果大多数情况下可以接受多数医生会在数天内会更换药物，大多无伤大雅病情雪上加霜药物作用受代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶3.其它物质或药物的影响苯巴比妥非那西丁氢化可的松氯霉素胆红素加单氧酶UGT苯巴比妥活性变化2010.5.26新快报复方甲氧那明（氨茶碱）罗红霉素：抑制茶碱清除

茶碱清除罗红霉素活熊取胆太残忍归真堂上市受质疑

第二节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)胆汁酸盐(含量最高)---由胆固醇合成胆固醇胆色素多种酶类等胆汁酸(bileacids)：胆汁中胆烷酸的总称。胆盐(bilesalts)：钠盐或钾盐游离胆汁酸胆酸COOH鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H牛磺胆酸甘氨胆酸CONHCH2COOH胆酸7α-羟基脱氧脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸：肝细胞次级胆汁酸：肠道。7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸胆酸鹅去氧胆酸去氧胆酸石胆酸胆固醇熊去氧胆酸疏水侧亲水侧胆汁酸功能（一）促进脂消化与吸收肝硬化恶心胆汁酸盐、卵磷脂、胆固醇比例合适时，胆固醇形成可溶性微团。（二）维持胆固醇的溶解状态，抑制析出饮食降胆固醇，效果小。口服鹅或熊去氧胆酸。经肠肝循环，结合到胆汁中并溶解结石。但可致腹泻，且减少胆固醇转化为胆汁酸，提高血浆胆固醇。胆囊切除术成为首选。脂吸收轻度异常，不再适合高脂饮食。养熊取胆口服熊去氧胆酸对某些类型的胆结石有一定的效果，溶解率大约30%～60%。胆酸工业合成熊去氧胆酸（三）排出胆固醇几乎是胆固醇排出唯一途径。（四）影响肠道菌生存与定殖抗菌活性，维持小肠上段无菌。胆汁酸有抗菌性，只有耐受胆汁酸的菌才能存活(Kurdi.JBacteriol2006;188:1979)。饲喂胆酸引起肠道微生物群组改变，显著提高厚壁菌/类杆菌比例，与高脂喂养相似(Islam.Gastroenterology,2011;141:1773)（五）胆汁酸影响糖代谢激活FXR，抑制糖异生酶基因的表达。减肥术后体重减轻和葡萄糖耐量改善，与胆汁酸的增加和肠道菌改变有关，FXR参与（Ryan,Nature2014;509:183)。激活TGR5受体：胆囊松弛，肠动力增加，棕色脂肪消耗增加，促进葡萄糖代谢，提高胰岛素敏感性，诱导肠道L细胞释放胰高血糖素样肽(GLP)-1，促胰岛素分泌，保护胰腺b细胞，提高糖耐量（Pols,DigDis,2011,29(1):37)。激活巨噬细胞TGR5受体，降低其集聚，减少炎症反应（Perino，TheJournalofclinicalinvestigation,2014,124(12):5424）。胆汁酸-FGF19-血糖控制WorldJGastroenterol2016,22(39):8698胆汁酸-各组织-血糖控制胆汁酸-TGR5-血糖控制有限的胆汁酸库存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。每天分泌20-30克胆汁。每个胆汁酸分子循环5-8次。胆汁酸和胆固醇在肠肝的运输第三节血红素的合成骨髓、肝脏合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+血红蛋白，肌红蛋白，细胞色素，过氧化氢酶，过氧化物酶合成过程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的合成：+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛（VB6））血红素，高铁血红素：别构抑制此酶。高铁血红素：抑制酶基因的表达缺少VB6,磷酸吡哆醛不足，抑制酶活性类固醇激素：诱导酶基因的表达EPO(促红细胞生成素）:诱导酶基因的表达巴比妥类，灰黄霉素，杀虫剂：诱导CYP，血红素减少，促进酶基因的表达类固醇激素血红素高铁血红素铅铅卟啉症（吸血鬼病）神经异常：中间体神经毒性。皮肤光敏性：卟啉原非酶氧化成卟啉，光激发成自由基卟啉病酶缺乏----卟啉或中间物蓄积--紫外照射—产生不稳定氧----组织损伤（吸血鬼病）：严重贫血，面部器官、嘴唇、牙龈腐蚀，尿液呈现紫红色曝光部位非炎症性水疱、糜烂、结痂、溃疡，愈后遗留瘢痕、粟丘疹、色素沉着和色素减退。皮肤脆性增加，轻微擦伤即形成糜烂面，用指甲可挂去受累部位皮肤（Dean征阳性）红细胞衰老降解……氨基酸第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶等含铁卟啉。胆色素是铁卟啉代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白肝、脾、骨髓清蛋白(血液)胆色素-清蛋白复合体胆红素血液中的运输增加水溶性，提高运输能力；限制通透细胞膜，暂时解毒。竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。胆红素脑病或核黄疸(kernicterus)新生儿溶血（母婴血型不合最多，G-6PD缺陷次之），或UGT缺陷，造成血清胆红素>342umol/L（20mg/dl）有发生胆红素脑病危险。重度肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。疗效欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。与清蛋白的结合UGT缺乏克-奈(Crigler-Najjar)综合征：UGT缺失，高未结合胆红素血症。吉尔伯（Gilbert）综合征：UGT活性是正常人的30%，未结合胆红素高（约84

mol/L）。抗氧化剂，进化上有利。新生儿生理性黄疸治疗：光疗；苯巴比妥（诱导UGT）；严重者换血疗法。清蛋白游离胆红素结合胆色素葡萄糖醛酸(肝)肝内代谢过程胆红素葡糖醛酸二酯2.生成水溶性结合胆红素---根本性的解毒1.与Ｙ蛋白或Ｚ蛋白结合运到滑面内质网未结合、结合胆红素比较未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性(肠)胆红素葡萄糖醛酸细菌粪（尿）胆素原粪胆素原粪胆素（胆道）肠内代谢过程肝细胞---胆小管---肠道若发生障碍，结合胆红素就可返流入血。分泌胆素原与胆素的生成反应尿胆素原肾尿胆素原

尿胆素肾中的代谢过程(血液)清蛋白胆色素-清蛋白复合体清蛋白游离胆红素结合胆色素葡萄糖醛酸(肝)巨噬细胞系统血红蛋白胆红素珠蛋白Fe、CO红细胞(肠)胆红素葡萄糖醛酸细菌粪（尿）胆素原粪胆素原粪胆素