第一章 合成设计原理(white)

第一章

合成设计原理

§1逆合成分析法简介

§2合成设计的逻辑学

1有机合成设计（第一章）§1逆合成分析法简介

“逆合成法”是有机合成路线设计最简单、最基本的方法。其他更复杂的合成路线设计方法，都是建立在本方法的基础之上。一、逆合成法的涵义及其使用1.逆合成法的涵义“逆合成法”(retrosyntheticapproach)主要来源于英文retro-synthesis一词。也叫反向合成(antitheticsynthesis)一般“合成”是从原料开始，按一定的顺序，进行一系列的反应，最后得到指定结构的产物。以通式表示：2有机合成设计（第一章）这一系列的反应过程，通称为“合成路线”。但在设计合成路线时，就要反其道而行之：从产物开始，由后倒推，逐步回复，直至推出“适当的原料”为止。推导过程需要追问以下问题：(1)产物丁是哪一类型的化合物?(2)制备丁使用何种方法与何种试剂?在什么条件下?发生哪类反应?从而推出它的前身丙。3有机合成设计（第一章）(4)若乙仍不是允许使用的原料．还需如此类报下去，直到推出允许使用的“合适”的原料甲为止。(3)若丙不是允许使用的原料，那么丙又是何种类型的化合物?又有何种方法制备——试剂、条件、反应，进而推出乙。经过反向推导过程，得一条完整的合成路线。如：试用逆合成法推导乙醚的合成路线4有机合成设计（第一章）乙醇的合成可推出以乙烯为原料；乙烯的制备则以石油为原料。若以逆向式表示则为：分析：乙醚是何种物质?（醚类）乙醚的前身？可用何种试剂?在什么条件下?发生哪类反应制得?乙醚的前身可以是乙醇，以硫酸为催化剂，在140℃的条件下发生缩合反应而制；将推导的过程反向串联起来，就构成了制备乙醚的合成路线；5有机合成设计（第一章）2、使用逆合成法的原因在很多情况下，合成者一开始所面临的任务往往仅是给出要合成的产物。例如，无论是考试题，或是生产单位提出要生产的产品等。这样，除了由产物回推原料以外，别无它法可取。有时，即使给了原料，也需要外析产物的结构，而后结合所给原料，以设计出合成路线来。如，某厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合成法设计合成路线。6有机合成设计（第一章）合成：将推导的过程反串起来，加上充分的条件：目前工业上用二乙烯酮和乙醇作用生成的烯醇经1,3－重排而得乙酰乙酸乙酯逆合成法”简而言之就是八个字——“以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。7有机合成设计（第一章）注意：纸面上看来合理的合成路线，并不一定就是该地、该时、生产上用的路线。还需要通过实践的检验，才能最后确定它在生产上的适用价值。因此，有机合成是紧密与生产实践相结合的，一条路线的确定，还要受到其他客观因素的制约。二、合成路线的类型有机分子是由碳骨架和官能团两部分组成的。也有不含官能团的分子如烷烃、环烷烃等。但它们在一定的条件下，也会发生骨架的重排或增、减。所以，有机合成的问题，根据分子骨架和官能团的变与不变，可分为四种类型。8有机合成设计（第一章）反应前后，官能团的类型没有改变。1、骨架与官能团的类型都无变化反应的结果，只是官能团的位置发生了变化，而骨架的大小和官能团的类型都无变化。9有机合成设计（第一章）苯及其同系物，大量来自煤焦油或石油产品的二次加工——“铂重整”。一般不必用更简单的化合物来合成苯环等这种碳骨架。如由甲苯合成间溴苯甲酸：又如，Willstatter路线合成颠茄酮：2、骨架不变，仅官能团变10有机合成设计（第一章）3、骨架变而官能团不变如，用重氮甲烷与羰基的反应，可进行环的扩环反应也可以：11有机合成设计（第一章）4、骨架与官能团均变在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧，在变化碳骨架的同时，把官能团也变化成所需要者。如：Robinsen路线合成颠茄酮：碳骨架的变化，并不一定都是大小的变化。有时，仅仅是结构形状的变化，就可达到合成的目的。如，分子重排反应，由3,3-二甲基-2-丁醇制备2,3-二甲基-2-丁烯。

12有机合成设计（第一章）改变骨架大小的反应，在合成上用途更为广泛。它们又有两种情况：(1)由小变大；(2)由大变小，如蓖麻酸的裂解：许多复杂大分子的合成，常使用各种类型反应组合设计合成路线13有机合成设计（第一章）在设计合成路线时，无论是“逆合成法”或其他方法，都必须考虑原料问题。三、原料的选择选择“适当原料”的原则设计合成路线中，就所用的原料而言．一般要求符合两条原则。如：用逆合成法倒推合成路线，究竟倒推到何种地步为止?是否都推导到石油为原料呢?应该是倒推到“适当的原料”为止。只有选择到适当的原料，合成路线才有实际意义。1.容易得到14有机合成设计（第一章）如：某工厂欲上一个新产品，请求设计一条合成路线。若所用原料需要从边远省份收购，或需从国外进口，就很难组织生产。而且，即使原料组织过来，成本也会很高，造成产品价格可能很高，对外销售就无竞争力。所以，就条路线本身而言，再简单也不能被采用。若设计出来的合成路线，原料能就地取材，就可大大节省运费和很多环节的费用，从而降低了成本，其产品就可能有竞争力。就是路线稍长几步，也是可取的。（2）价格便宜原料价格便宜这是设计合成路线必须遵守的原则之一。目前，选择原料，还需考虑政府是否同意采购的问题！15有机合成设计（第一章）一般来说，原料能用工业品的，就不要用试剂级的；能利用三废的，就不用工业品；若是科研或中试，没有工业品，有试剂级别的原料，要尽量用次级的。查阅“化工品手册”及相关期刊，熟悉市场上常用的化工品，对路线设计有帮助。若选购试剂，则要注意试剂的级别与价格的关系。一级（优级试剂）：也称基准或保证试剂(Guaranteed

Reagent)。简称GR级试剂。二级（分析试剂）：AnalyticalReagent，简称AR级。三级（化学纯试剂）：ChemicalPure，简称CP级。四级（实验(室)试剂）：LaboratoryReagent，简称LR。16有机合成设计（第一章）四、设计合成路线的具体步骤

“逆合成法”设计合成路线，概括起来，可归纳为两大步。其次，就是工业品。再次就是不上级别的代用品。第一步，分析(Analysis)。1．原理上的推导从目标分子出发，分析其结构，逐步化繁为简、反推路线,去追溯最终所需的原料，原料要求符合①易得；②价廉。若推出的原料不符合这两项要求，则应将其放弃，重新再推导。17有机合成设计（第一章）2．确定实用的路线将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试用。若客观条件不便实施，则应当放弃，再重新另推，直到得以切实可行的实用路线为止。加上具体条件，以制订〔书写)切实可行的合成路线。第二步，合成(synthesis)1.确定反应的具体条件完成各步反应的具体条件，如，酸、碱环境，溶剂，温度，压力，光照或加催化剂，反应时间等等。选择的反应条件，要尽量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂。需要熟悉常用化工品的安全等级，价格等基本信息。18有机合成设计（第一章）措施：(1)引入导向基：对官能团的活化或钝化；定位效应等。(2)引入保护基：避免分子中其他部位不必要的反应或被破坏。例1试设计甲基丙烯酸甲酯的合成路线。1)分析目标分子的结构是：2．适当控制反应选择性从产品合成效率考虑：目标产物收率高，纯度好；从环境效应考虑：“原子经济”及“绿色合成”角度考虑；从结构上看：先认准它是哪类物质—不饱和酯。酯一般是由酸和醇酯化而来，双键如何引入?19有机合成设计（第一章）双键常由消除反应、也可由叁键还原或羰基维蒂希反应引入。两条路线相比，显然b优越于a。消除反应，常见的有消除HX、去H2O等。以上分析表示如下：20有机合成设计（第一章）例2试设计对氨甲基苯甲酸水合物的合成路线。（1）分析目标分子结构：商品名：抗血纤芳酸。代号：PAMBP。用于治疗纤维蛋白溶解酶所引起的各种病症。分子骨架单环芳烃，不必合成。着眼于羧基：着眼于氨甲基：21有机合成设计（第一章）根据结构分析，运用所学过的知识，可以设计出四条合成路线(2)合成①骨架不变，官能团部分变。选商品化原料，对硝基苯甲酸法。评价；此路线技术条件要求不高，但原料氰化纳有毒，浓盐酸对设备腐蚀性大，三废处理较难。②骨架不变，官能团全变。采用商品化原料，对二甲苯法。22有机合成设计（第一章）评价；优点：工艺较简单，技术条件要求不高，设备也夫特

殊要求，腐蚀性不大，原料本低。缺点：有大量副产品对—苯二甲酸和③骨架不变，官能团全变。结合前两种方法，用对甲基苯胺法。

评价；技术条件要求不高，但原料毒性大；氧化反应对设备腐蚀大。23有机合成设计（第一章）以甲苯为原料是先变化或是先引入呢？评价：原料易得，技术条件一般，但对设备腐蚀性较大。以上四条路线，各有千秋，稍有差异，都是工业上曾用的路线。故可因地制宜选择。④骨架不变，官能团引入一个(部分变)——甲苯法。考虑其定位效应，应采取先引入后变化的路线将四条路线，可汇集起来，组成一个“合成树”。24有机合成设计（第一章）合成树：将TM所有可能的合成路线连同所得的中间体汇成图，

即为合成树。25有机合成设计（第一章）3.当回推出原料，酝酿成熟怎样安排合成顺序和反应步骤之后，写出简捷而清楚的合成路线。小结：合成路线设计1.从目标分子的结构入手，只要回推得合理，是可以设计出切实可行的合成路线，而且往往不止一条；2.掌握“逆合成法”，培养回推能力。重点放在反应前后分子结构的变化上。必须熟悉并掌握一些重要的有机反应。只有熟悉很多基本反应，设设计合成路线才能得心应手。反之，通过大量合成路线设计，又能使很多重要的有机反应得以掌握、记忆。下面将讨论怎样书写出符合要求的合成路线。26有机合成设计（第一章）五书写合成路线的通则1.每步反应可用示意式表示(不必写完整的方程式)。箭号“→”表示反应。原料写在箭号尾部，主要产物写在箭号头端。副产物可以不写；或写在箭号的下边,其左冠以减号“—”。2.试剂、催化剂和其他反应条件，写在箭号的上边。有时，箭号的上边写不完时，也可写在箭号的下边。但不写“十，一”号。3.未写温度和压力的数值时，表示反应在常温、常压下进行。27有机合成设计（第一章）4.使用无机试剂，不必写制法。如NaOH，HCl，KMnO4等。5.常用的简单有机化合物，如甲醛，乙醇、丙酮、醋酸等，若未指明要制备时，不必写其制法。6.两步以上的简单反应，可合在一个箭号上写出。但必须标明各步进行的先后次序。例用格氏反应制备仲醇常规写法：简化写法：28有机合成设计（第一章）不能写成：7.若反应得到几种异构体(最好不选用此反应)，应写明分离异构体的步骤。29有机合成设计（第一章）一、合成路线评价§2合成设计的逻辑学合成设计逻辑学：合成设计中的总体思维形式和规律。包括合成路线的评价，合成策略的选择和文献方法的应用及发展等。合成树的每一分支，都是一条可能的合成途径。30有机合成设计（第一章）实际上，只有某些路线才是有意义的。至于哪些可行，则受有机合成化学的基本规律制约。因此，对合成路线需进行评价。1、评价标准根据合成路线长短，产率高低、原料是否经济易得，反应条件是否温和，是否对环境造成污染等※

理想的合成路线：高效、安全性好（绿色）（1）合成步骤少，总收率高31有机合成设计（第一章）

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每增加一步反应，不仅会使总产率减低，在实际生产中还可能因此多建一个车间。٭要避免“一条线”似的合成路线，尽可能采用“汇聚式”路线。如：

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减少官能团转化次数，尽量用“一锅法”32