血管活性药物对脓毒血症微循环障碍的影响

毛恩强上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU

外源性血管活性物质在Sepsis微循环障碍中的作用与地位HEI

微循环的构成，见下图HEI微循环的构成，见下图脓毒血症时微循环特点微小动脉血管节律异常，成低反应性压力-血流自动调节丧失儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的缩血管作用降低(主导)依赖内皮的扩血管作用丧失(大脑除外)>80μm的微动脉扩张，<80μm的微动脉收缩HEI【ProcNatlAcadSciUSA2000;97:9753–9758】【BakerCH,SuttonET.(1993).Arteriolarendothelium-dependentvasodilationoccursduringendotoxin.shock.AmJPhysiol264:H1118–H1123.】

毛细血管灌注数量降低微血栓形成红细胞、白细胞变形降低、内皮肿胀毛细血管表面积微静脉内皮屏障功能障碍毛细血管渗漏(蛋白、液体)PMN组织内浸润AirdWC.Blood2003;101:3765–77不同时间点微循环状态不一相同时间点不同器官微循环状态不一微循环障碍表现形式：时间-空间上的异常

调整血管节律的活性物质

α受体激动剂去甲肾上腺素:收缩阻力血管随着剂量增加，MAP升高，但FCD(vessels/mm2,

)降低0.48μg/kg/min

0.65μg/kg/min

0.74μg/kg/min

【ArnaldoDubin.Increasingarterialbloodpressurewithnorepinephrinedoesnotimprovemicrocirculatorybloodflow:aprospectivestudy.CriticalCare2009,13:R92(doi:10.1186/cc7922)】

收缩血管的活性物质毛细血管流量指数

MAP逐渐由60、70、80升至90mmHg，去甲肾由0.18μg/kg/min逐渐加至0.41μg/kg/min全身氧输送、皮肤PtO2、皮肤微血管红细胞流量显著升高MAP升高并不增加FCD和舌下微循环血流指数大鼠小肠肌层FCD下降至25-60%，联合多巴酚丁胺，FCD正常乳酸有升高趋势【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia

2010

110:2(547-554)】【Theeffectofincreasingdosesofnorepinephrineontissueoxygenationandmicrovascularflowinpatientswithsepticshock.Criticalcaremedicine

2009

37:6(1961-1966)】。

去甲肾的应用改善微循环灌注呈剂量依赖性;建议<0.5μg/kg/min过度应用后可见微循环极度收缩，Lac升高MAP>65mmHg后，再增加MAP，可导致微循环障碍SB:125ml/h逐渐增加至500ml/h

去氧肾上腺素大鼠小肠肌层FCD下降至25-60%肾、内脏、皮肤及肢体血流减少肠系膜上静脉内的血乳酸显著升高【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia

2010

110:2(547-554)】

α和β受体兴奋剂肾上腺素大样本RCT，与去甲肾对MAP影响无差异，28-d和90-d死亡率无差异第一个24h，见心动过速、乳酸酸中毒和增加胰岛素用量

严重收缩小肠肌层血管，加剧微循环障碍！不建议应用【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia

2010

110:2(547-554)】【MyburghJA,HigginsA,JovanovskaA,etal.,CATStudyinvestigators.Acomparisonofepinephrineandnorepinephrineincriticallyillpatients.IntensiveCareMed2008;34:2226–2234.】

多巴胺：中等以上剂量，α受体和β1激动剂多巴胺提高MAP可保护肠道粘膜微循环大鼠小肠肌层FCD无显著改变显著增加SMA血流；其乳酸浓度不高增加心率以及心脏负性事件发生率高于去甲肾【Theeffectsofvasoactivedrugsonintestinalfunctionalcapillarydensityinendotoxemicrats:intravitalvideo-microscopyanalysis.Anesthesiaandanalgesia

2010

110:2(547-554)】

V1、V2受体激动剂垂体后叶素收缩全身和局部微循环消除低血压、降低液体积聚和逆转毛细血管渗漏冠脉血管收缩致心排量降低等内脏血管过度收缩引起缺血坏死【TorgersenC,etal.Comparingtwodifferentargininevasopressindosesinadvancedvasodilatoryshock:arandomized,controlled,open-labeltrial.IntensiveCareMed.2010;36:57–65.】

脓毒血症时状态机体缺乏AVP感染性休克需0.067U/min(4IU/h)方恢复至近正常水平特点激动两个受体的作用相似，选择性差半衰期是6min、作用维持30-60min

【TorgersenC,etal.Comparingtwodifferentargininevasopressindosesinadvancedvasodilatoryshock:arandomized,controlled,open-labeltrial.IntensiveCareMed.2010;36:57–65.】

特利加压素(Terlipressin)V1a收缩血管为主要作用降低毛细血管渗漏、逆转低血压半衰期6小时，疗效2-10小时持续缓慢静推(1.3μg/kg/h)，最大剂量是2μg/kg/h

负性心血管作用，需多巴酚丁胺抵消【ErtmerC.Currentplaceofvasopressinanaloguesinthetreatmentofsepticshock.CurrInfectDisRep2008;10:362–367.】【RyckwaertF.Terlipressin,aprovasopressindrugexhibitsdirectvasoconstrictorproperties:consequencesonheartperfusionandperformance.CritCareMed2009;37:876–881.】

血管加压素的应用建议在儿茶酚胺抵抗时再给予应用剂量：恢复生理水平精氨酸加压素的剂量0.03~0.067U/min(4IU/h)特利加压素，1.3μg/kg/h，最大剂量是2μg/kg/h

缩血管物质的作用提高MAP，储备毛细血管前灌注压力降低体液积聚和逆转毛细血管渗漏恢复毛细血管灌注负性作用皮肤、内脏阻力血管和微循环过度收缩心脏负性作用

扩张血管的活性物质NO供体硝酸甘油(NTG)：改善微循环灌注，但褒贬不一主要扩张静脉和微小动脉降低肺动脉压、恢复组织灌注和提高生存率扩容稳定后，硝酸甘油并不能改善微循环，甚至对存活率有负性作用【LamontagneF,MeadeM,OndiveeranHK,etal.Nitricoxidedonorsinsepsis:asystematicreviewofclinicalandinvivopreclinicaldata.Shock2008;30:653–659.】【Effectsofnitroglycerinonsublingualmicrocirculatorybloodflowinpatientswithseveresepsis/septicshockafterastrictresuscitationprotocol:Adouble-blindrandomizedplacebocontrolledtrial.CritCareMed2010;38:93–100.】60天存活率也显著降低P=0.08P=0.09NTG,2mg持续静推30分钟，然后23.5h持续2mg/h。维持MAP>60mmHg

死亡率升高的原因NTG不是NO前体长期应用，血管收缩占主导(儿茶酚胺、加压素、醛固酮和肾素水平升高)NTG打开线粒体的渗透转运孔致其产生的氧自由基漏出线粒体的衰竭与NTG的高死亡率相关【ParkerJD,FarrellB,FentonT,etal:Counter-regulatoryresponsestocontinuousandintermittenttherapywithnitroglycerin.Circulation1991;84:2336–2345.】【GoriT,DaiberA,DiStolfoG,etal:Nitroglycerincausesmitochondrialreactiveoxygenspeciesproduction:Invitromechanisticinsights.CanJCardiol2007;23:990–992】

L-精氨酸大循环稳定后应用改善微循环血流单用即可改善微循环紊乱联合血管加压素对改善微循环有叠加效应NakajimaY,BaudryN,DuranteauJ,etal.Effectsofvasopressin,norepinephrineandL-arginineonintestinalmicrocirculationinendotoxemia.CritCareMed2006;34:1752–1757】【DeBackerD.L-arginineandvasopressoragents:whenantagonistshaveunexpectedsynergisticeffects.CritCareMed2006;34:1847–1849.】受体兴奋剂多培沙明有很强β2-受体兴奋作用，β1和DA1、DA2较弱显著扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低心脏后负荷心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微排钠利尿作用；0.5ug/kg/min开始应用EffectsofDopamine,Dobutamine,andDopexamineonMicrocirculatoryBloodFlowintheGastrointestinalTractduringSepsisandAnesthesia.Anesthesiology2004;100:1188–97

受体阻断药物α受体阻断药，酚妥拉明和酚苄明解除去甲肾导致的微血管过度收缩M受体阻断药:山莨菪碱、东崀菪碱、盐酸戊乙喹醚(阻断M1、M3)解除毛细血管前括约肌痉挛抑制PAF-1和TF的激活【Effectsofpenehyclidinehydrochlorideonthesplanchnicperfusionofpatientswithsepticshock.ChineseCriticalCareMedicine

2008

20:3(183-186)】【Anisodaminecounteractslipopolysaccharide-inducedtissuefactorandplasminogenactivatorinhibitor-1expressioninhumanendothelialcells:ContributionoftheNF-κBpathway.JVasRes

2001

38:1(13-19)

抗氧化剂：VitC恢复依赖内皮的血管节律(舒张和收缩)血管